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血小板减少症治疗手段有限。西南医科大学研究人员开展了以米替福新靶向 CCR5 治疗血小板减少症的研究。结果显示米替福新可促进巨核细胞（MK）分化和血小板生成，这为血小板减少症治疗提供了新策略。
在医学领域，癌症的治疗一直是备受关注的焦点。辐射疗法作为癌症治疗的重要手段之一，虽然能够有效地消灭肿瘤细胞，但它却存在一个棘手的副作用 —— 会对造血组织造成损害，引发辐射诱导的血小板减少症（RIT）。血小板在人体的血液循环系统中扮演着不可或缺的角色，除了在止血过程中发挥关键作用外，还参与了血管修复、炎症反应、免疫应答以及肿瘤发生等生理过程 。当血小板数量低于 150×10
9/L 时，就会引发血小板减少症，患者面临着出血并发症的风险，严重时甚至会危及生命。目前，针对 RIT 的治疗选择十分有限，血小板输注存在严重免疫反应、血栓形成和急性肺损伤等风险，而重组人血小板生成素（rhTPO）和血小板生成素受体激动剂（TPO - RAs）虽能提升血小板计数，但也存在诸多问题，如会增加血栓形成风险，还可能引发骨髓纤维化、免疫相关不良事件以及肝损伤等，部分患者还会对其产生耐药性，在 c - Mpl 基因缺陷的患者中更是无效。因此，开发安全有效的非 TPO - RAs 疗法迫在眉睫。
在这样的背景下，西南医科大学的研究人员开展了一项意义重大的研究。他们将目光聚焦在米替福新（miltefosine）这种药物上，探究其对血小板减少症的治疗潜力。研究成果发表在《iScience》杂志上，为血小板减少症的治疗带来了新的曙光。
研究人员运用了多种关键技术方法。通过 RNA 测序（RNA sequencing）分析米替福新处理后 K562 细胞的基因表达变化，以此来探究其促进 MK 分化的分子机制。利用分子对接（Molecular docking）筛选米替福新的潜在靶点，并结合药物亲和响应靶点稳定性（DARTS）和表面等离子共振（SPR）技术，验证米替福新与 CCR5 的直接结合作用。此外，还采用了多种细胞实验和动物实验方法，如细胞形态学分析、流式细胞术、Western blot 等，从不同角度深入研究米替福新的作用效果。
研究结果如下：
- 米替福新促进 MK 分化：研究人员利用 K562 和 HEL 细胞进行实验，发现米替福新能抑制细胞增殖，诱导细胞出现大而形态独特的细胞、多核细胞增多、β - 微管蛋白重排、DNA 倍性增加以及 CD41、CD42b 和 CD61 表达上调等现象 ，表明米替福新可促进 MK 分化和成熟。
- 米替福新促进 RIT 小鼠血小板恢复和功能：在 RIT 小鼠模型实验中，米替福新治疗组血小板计数恢复良好，且未超过正常水平，降低了血栓形成风险；同时，米替福新不影响平均血小板体积（MPV），也未诱导全身毒性。此外，经米替福新处理的小鼠血小板功能增强，在颈动脉血栓形成试验中，其血栓形成时间缩短；在血小板聚集试验中，对 ADP 和胶原诱导的聚集反应增强；在尾出血试验中，出血时间显著缩短。
- 米替福新挽救 RIT 小鼠 MK 生成和分化：通过对 RIT 小鼠的研究发现，米替福新可增加骨髓和脾脏中的 MK 数量，促进巨核细胞祖细胞的产生，提高 CD41+CD42d+和 CD41+CD61+细胞的比例，使 MK 的 DNA 倍性向更高水平转变，表明米替福新有效挽救了 RIT 小鼠的 MK 生成和分化。
- 米替福新的分子机制：RNA 测序分析显示，米替福新处理后差异表达基因（DEGs）与血液凝固疾病、血小板疾病、造血系统疾病等相关，且主要富集在 MAPK 和 JAK2/STAT3 信号通路。分子对接、DARTS 和 SPR 试验证实米替福新直接结合 CCR5，激活 MAPK 和 JAK2/STAT3 信号通路，上调 GATA1、TAL1 和 EGR1 等造血转录因子的表达，下调 c - Myb 的表达。通过使用 CCR5、MAPK 和 JAK2/STAT3 通路的特异性抑制剂进行实验，进一步验证了米替福新通过激活 CCR5/MAPK 和 CCR5/JAK2/STAT3 信号通路促进 MK 分化。
研究结论和讨论部分指出，本研究揭示了米替福新作为 CCR5 激动剂，通过激活 MAPK 和 JAK2/STAT3 信号通路，促进 MK 分化和血小板生成，为血小板减少症提供了一种新的治疗策略。这一研究将 CCR5 确立为血小板减少症的治疗靶点，凸显了 CCR5 靶向疗法作为 TPO - RAs 替代或补充方法治疗血小板减少症的潜力，为开发创新治疗策略提供了重要的理论基础。然而，研究也存在一定局限性，如未对 CCR5 基因敲除小鼠进行研究，未来还需要进一步探索 CCR5 在介导米替福新治疗血小板减少症中的精确作用。但总体而言，该研究成果为血小板减少症的治疗开辟了新的方向，有望为临床治疗带来新的突破，改善患者的预后和生活质量。
