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心血管疾病（CVD）是全球主要死因，成年哺乳动物心脏再生能力缺失，而斑马鱼心脏可再生。研究人员利用空间转录组学（Stereo-seq）和单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）研究斑马鱼心脏再生，构建图谱，发现关键因子，为心脏再生研究提供资源。
在生命的长河中，心脏疾病如同潜伏的 “杀手”，严重威胁着人类的健康。心血管疾病（CVD）稳坐全球发病率和死亡率的 “头把交椅”，成为人类健康的重大挑战。当心肌梗死（MI）来袭，人类心脏的成年心肌细胞（CMs）好似陷入了 “沉睡”，缺乏足够的增殖能力，只能无奈地用无收缩功能的瘢痕组织替代梗死的心肌。这不仅破坏了心脏的正常结构，还为心力衰竭埋下了隐患。
与之形成鲜明对比的是，许多鱼类和两栖类动物，如斑马鱼，却拥有令人惊叹的心脏再生能力。它们在心脏受伤后，能有条不紊地启动一系列复杂的分子和细胞活动，逐步修复受损的心脏组织，让心脏重新焕发生机。然而，尽管科学家们对斑马鱼等物种的心脏再生潜力进行了诸多探索，但心脏再生背后的分子和细胞机制，仍像被迷雾笼罩一般，未被完全揭开。
为了驱散这层迷雾，青岛海洋基因组重点实验室、中国海洋大学等研究机构的研究人员踏上了探索之旅。他们开展了一项旨在构建斑马鱼心脏再生的时空转录组和细胞图谱的研究，希望借此揭示心脏再生的神秘机制。最终，他们成功构建了涵盖多个阶段的高分辨率分子和细胞图谱，还发现了如 tpm4a、atp6ap2 和 ifrd1 等在心脏再生过程中发挥关键作用的基因。这些成果发表在《Nature Communications》上，为心血管和再生医学领域的研究开辟了新的道路。
研究人员主要运用了空间转录组学（Stereo-seq）和单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）这两种关键技术。他们采集了不同再生阶段的斑马鱼心脏样本，包括未受伤、受伤后 6 小时（6 hpa）、12 小时（12 hpa）、1 天（1 dpa）、3 天（3 dpa）、7 天（7 dpa）、14 天（14 dpa）和 28 天（28 dpa）的样本进行分析。
在研究结果方面：
- 生成时空转录组和细胞图谱：通过对斑马鱼心脏在 8 个不同阶段的研究，利用 Stereo-seq 和 scRNA-seq 技术，成功构建了涵盖 159,293 个斑点和 206,719 个细胞的时空转录组和细胞图谱。该图谱精确地描绘了不同细胞类型在心脏再生过程中的时空分布，还验证了此前已知的细胞反应，如心内膜激活、炎症反应、心外膜激活等12。
- 揭示心肌细胞的动态变化：深入剖析心肌细胞在再生过程中的变化，发现了 8 个与心室心肌相关的区域，详细描述了心肌细胞从激活、去分化、增殖到再分化的动态过程。研究还证实 tpm4a 基因对心肌细胞的再分化至关重要，tpm4a 突变体斑马鱼心脏再生受阻，瘢痕组织大量沉积34。
- 探究其他细胞类型的动态变化：心内膜细胞在心脏受伤后会迅速激活，研究人员鉴定出 5 种心内膜亚型，并发现激活的心内膜细胞与心肌细胞之间存在潜在的信号交流。巨噬细胞在早期会大量增殖，参与组织清除和重塑；成纤维细胞则在伤口处短暂出现，对细胞外基质（ECM）的重塑发挥重要作用56。
- 确定再生心脏的保守转录反应：通过对再生和非再生心脏的比较分析，研究人员发现 atp6ap2 和 ifrd1 基因在再生心脏中显著上调，这可能是再生心脏的一个保守特征7。
- 构建 3D 和 4D 转录组和细胞图谱：研究人员整合 Stereo-seq 和 scRNA-seq 数据，构建了高分辨率的成年斑马鱼心脏 3D 转录组和细胞图谱，还创建了 4D “虚拟再生心脏”（VRH），生动地展示了心脏再生过程中细胞和基因表达的动态变化，为科研人员提供了宝贵的资源89。
研究结论和讨论部分表明，该研究构建的高分辨率时空转录组和细胞图谱，以及 “虚拟再生心脏” 模型，为心血管和再生医学领域的研究人员提供了一个极具价值的资源宝库。它不仅有助于深入理解脊椎动物心脏再生的分子和细胞机制，还为开发治疗人类心脏疾病的潜在疗法提供了重要线索。通过对斑马鱼心脏再生机制的研究，有望找到促进人类心脏再生的新方法，为心血管疾病患者带来新的希望。这一研究成果也为未来进一步整合多组学数据，更深入地探索心脏再生的奥秘奠定了坚实基础。
