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胶质母细胞瘤（GBM）治疗面临难题，替莫唑胺（TMZ）治疗后复发肿瘤更恶性。研究人员开展 TMZ 对 GBM 细胞干性表达影响的研究，发现 TMZ 通过衰老相关重编程及 HIF1α/HIF2α 调控促进干性表达，为 GBM 治疗提供新思路。
在医学领域，胶质母细胞瘤（Glioblastoma Multiforme，GBM）一直是让医生和科研人员头疼的难题。GBM 是一种恶性程度极高的脑部肿瘤，目前的治疗手段效果并不理想。替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）作为 GBM 治疗的基石药物，虽能在一定程度上杀死肿瘤细胞，延长患者生命，但却无法阻止肿瘤的复发。而且，复发后的 GBM 往往变得更加恶性，侵袭性更强，对化疗的抵抗性也更高，这让患者的预后情况变得十分糟糕。
为了解开这些谜团，探寻更好的治疗方法，重庆大学附属重庆总医院神经外科、重庆胶质瘤精准医学研究中心的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Cell Death and Disease》杂志上，为 GBM 的治疗带来了新的希望。
研究人员在实验过程中，运用了多种关键技术方法。首先是细胞分选和培养技术，从肿瘤组织中分离出原发性 GBM 细胞，并对特定细胞进行筛选和培养；其次是测序技术，包括 mRNA 测序、miRNA 测序等，以此来分析细胞在基因层面的变化；还有各种检测方法，像免疫荧光检测、Western blot 检测、RT-qPCR 检测等，用于检测细胞内蛋白、基因表达等情况；另外，还通过体内实验，将细胞植入小鼠体内观察肿瘤的生长情况。
下面我们来详细看看研究结果：
- 激活干性和衰老相关因子：通过蛋白质组分析发现，TMZ 处理后，部分 GBM 细胞死亡，存活细胞出现衰老特征，之后还形成了具有干性特征的聚集细胞。基因本体（Gene Ontology，GO）分析、京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）通路分析等表明，这些过程激活了与干性、侵袭、化疗耐药和衰老相关的信号通路。例如，在 mRNA 测序分析中，发现与细胞周期调控、细胞迁移等相关的基因表达发生变化，这些基因与 GBM 细胞的干性和侵袭性密切相关12。
- 聚集细胞的特性：研究发现，TMZ 处理后形成的聚集细胞高表达干性标记物，如 CD133、CD15、Nestin 等，且具有更强的侵袭能力。在体内外实验中，这些聚集细胞的存在都与肿瘤的恶性程度增加相关。比如，将聚集细胞植入小鼠体内，小鼠的肿瘤生长更快，生存时间更短；在体外实验中，聚集细胞能促进周围细胞的侵袭3。
- 聚集细胞的形成机制：序列分析表明，聚集细胞是通过细胞衰老形成的。TMZ 处理诱导 GBM 细胞进入衰老状态，出现衰老相关分泌表型（Senescence-Associated Secretory Phenotype，SASP），相关基因和蛋白的表达发生变化。进一步研究发现，HIF1α 和 HIF2α 在这一过程中起到关键调控作用，敲除这两个因子会减少聚集细胞的形成和干性标记物的表达45。
在研究结论和讨论部分，研究人员指出，TMZ 治疗 GBM 只是暂时延缓肿瘤复发，却会导致复发肿瘤更恶性。分化的 GBM 细胞在 TMZ 作用下进入衰老状态，进而形成具有更强干性、侵袭性、化疗耐药性的细胞，这一过程与 HIF1α 和 HIF2α 密切相关。这一发现为 GBM 的治疗提供了新的靶点和方向，抑制衰老细胞的形成可能是提高 GBM 治疗效果的关键。不过，该研究也存在一些局限性，如未研究 TMZ 的短期影响和肿瘤微环境的作用，衰老细胞产生干性细胞的具体机制也有待进一步探索。但总体而言，这项研究为 GBM 的治疗开辟了新的道路，让我们对 GBM 的认识又前进了一步，有望在未来帮助更多患者战胜这一可怕的疾病。
