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本文全面综述了内皮 - 间质转化（EndMT）的相关内容，探讨其在不同类型内皮细胞中的发生情况、调控因素，以及在血管发育中的生理功能和脑血管疾病中的病理作用，为以 EndMT 为靶点的疾病治疗提供理论依据。
EndMT 在不同类型 ECs 中的表现
内皮细胞（ECs）在不同组织中具有多样性，并非所有 ECs 都能发生内皮 - 间质转化（EndMT）。不同来源的 ECs 对 EndMT 的易感性不同，例如主动脉瓣 ECs、动脉 ECs、静脉 ECs 等在特定刺激下可发生 EndMT，而微血管肠道 ECs 和人真皮微血管 ECs 在单独 TGF-β 刺激下不发生 EndMT，在 TNFα 刺激下才会强烈发生。
EndMT 的诱导方式也因 ECs 类型而异，常见的有 ECs 直接转化为成纤维细胞、肌成纤维细胞或平滑肌细胞（SMCs）；ECs 先转化为间充质干细胞（MSCs），再分化为多种成熟间充质细胞；内皮祖细胞（EPCs）在特定环境下直接转化为间充质细胞；肿瘤 ECs 通过 EndMT 获得干细胞特性并转化为肿瘤相关成纤维细胞。
发生 EndMT 的 ECs 具有一些共同特征，如细胞间粘附丧失、细胞形态从鹅卵石状变为纺锤状、ECs 标记物表达减少、间充质细胞标记物表达增加等。而且，EndMT 过程中细胞可能呈现不同的命运，包括同时具有内皮和间充质特征的过渡状态，这些过渡细胞在组织修复和疾病进展中可能发挥不同作用。
EndMT 的调控因素
EndMT 是一个复杂的过程，受多种因素调控。
- TGF-β 通路：TGF-β 是 EndMT 的主要驱动因素，可通过 Smad 依赖和非依赖信号通路发挥作用。它能刺激 EndMT 转录因子的表达，促进 EndMT 的发生，而敲低或敲除 TGF-β 信号相关基因可阻断 EndMT。此外，BMPs 作为 TGF-β 家族成员，对 TGF-β 信号有调节作用，其中 BMP7 可抑制 EndMT。
- Notch 信号通路：Notch 信号通路在 EndMT 中起关键作用。配体结合激活 Notch 信号，导致跨膜受体裂解，释放的 Notch 细胞内结构域（NICD）进入细胞核启动靶基因转录。研究表明，抑制 Notch 信号通路可减少 EndMT 标记物的表达。
- Wnt 信号通路：Wnt 信号通路对 EndMT 也很重要。激活 Wnt 信号可诱导 EndMT 相关基因的表达，但在不同疾病中其作用存在差异，例如在心肌梗死后，Wnt 信号激活可诱导 EndMT，而在主动脉 ECs 中，阻断 Wnt 信号却增强 EndMT。
- 炎症和氧化应激：促炎分子如 IL-1β、IL-6、IFN-γ 和 TNF-α 等与 TGF-β 协同作用，激活 Snail 和 Slug 的表达，刺激 EndMT。此外，基质金属蛋白酶（MMPs）和 HIF-1 也参与炎症过程，促进 EndMT。
- 表观遗传调控：表观遗传通过 DNA 甲基化、组蛋白修饰和非编码 RNA 调控等机制参与 EndMT 的调控。DNA 甲基化可影响 EndMT 相关基因的表达；组蛋白修饰包括甲基化和乙酰化等，对 EndMT 相关基因的表达起重要调节作用；非编码 RNA 如 miRNA 和长链非编码 RNA（lncRNA）在 EndMT 中也发挥着重要作用，有些促进 EndMT，有些则抑制 EndMT。
- 其他因素：还有一些其他因素也可调节 EndMT，如博来霉素可促进 EndMT，硫化氢可抑制内质网应激诱导的 EndMT，高浓度黄樟素氧化物可诱导 EndMT，内皮脂肪酸氧化（FAO）也是调节 EndMT 的关键因素。
EndMT 在血管发育过程中的生理功能
EndMT 在胚胎发育中起着至关重要的作用。在心脏发育过程中，心脏 ECs 通过 EndMT 形成心脏垫细胞，进而促进心房隔膜、心室隔膜和心脏瓣膜的形成。在主动脉和肺动脉发育过程中，ECs 也通过 EndMT 转化为间充质细胞，参与血管的发育和重塑。此外，EndMT 还促进早期产后视网膜血管生成。
EndMT 在脑血管疾病中的病理功能
虽然 EndMT 在胚胎发育中至关重要，但它也与一些病理情况相关，尤其是脑血管疾病。
- 动脉粥样硬化：动脉粥样硬化是动脉壁内斑块积累的病理状态，内皮功能障碍在其发病和进展中起关键作用。研究表明，EndMT 在动脉粥样硬化的进展中起促进作用，可导致斑块生长和不稳定。一些研究发现，抑制 EndMT 可以减轻动脉粥样硬化，如通过调节 Akt1/β-catenin 信号通路、抑制 TGF-β 活性等。
- 缺血性中风：中风是一种高死亡率和高致残率的神经系统疾病。脑缺血再灌注损伤可诱导 ECs 发生 EndMT，影响血脑屏障（BBB）的结构和功能。一些研究表明，抑制 EndMT 可能对中风治疗有益，例如通过调节 let-7i/TGF-βR1 双负反馈环、抑制 MMP-3 等。
- 动脉瘤：动脉瘤是动脉壁因薄弱而形成的永久性肿胀疾病。研究发现，miRNA 和一些蛋白如 SPP1 等与动脉瘤的发生发展相关，它们通过调节 EndMT 影响动脉瘤的进程。此外，降低壁面剪切应力（WSS）可促进 EndMT，加速颅内动脉瘤的发生和发展，因此，间接抑制 EndMT 可能是治疗颅内动脉瘤的潜在靶点。
- 动静脉畸形：动静脉畸形（AVM）是中枢神经系统的先天性血管发育异常。研究表明，振荡剪切应力可诱导 EndMT，参与 AVM 的异常血管发育。一些研究还发现，KRAS 突变、miR-3131、Sox2 信号等与 AVM 中 EndMT 的发生相关，抑制 EndMT 可能是治疗 AVM 的有效策略。
- 支架内再狭窄：支架内再狭窄（ISR）是血管介入治疗后常见的并发症，由血管损伤导致成纤维细胞增殖和新生内膜增生引起。研究发现，乳酸可通过 TGF-β1 信号触发 EndMT，导致血管纤维化，促进 ISR 的发生，因此，乳酸和 TGF-β1 信号可能是 EndMT 介导的 ISR 的潜在治疗靶点。
- 烟雾病：烟雾病（MMD）是一种病因不明的慢性进行性脑血管疾病。研究发现，MMD 患者的 ECs 存在内皮标记物减少和间充质标记物增加的现象，提示 EndMT 可能参与其发病机制。此外，TGFβ1 在 MMD 中显著上调，且与侧支血管的形成相关，一些 EndMT 相关基因（ERGs）也被确定为 MMD 的关键枢纽基因。
- 硬脑膜动静脉瘘：硬脑膜动静脉瘘（DAVFs）是颅内出血的罕见病因。研究发现，EndMT 在 DAVFs 的发病机制中起重要作用，且与血管内皮生长因子（VEGF）的表达相关。但由于 DAVFs 的组织病理学数据有限，其 EndMT 的调控机制和治疗靶点仍有待进一步研究。
- 脑静脉窦血栓形成：脑静脉窦血栓形成是一种特殊类型的静脉性中风。研究发现，静脉高压可导致 ECs 紧密连接减少，增加脑静脉血栓形成的风险，血小板激活和补体及凝血级联反应可能是预防脑静脉窦血栓形成的潜在靶点，EndMT 在其中发挥重要作用。
结论和展望
EndMT 在生理和病理过程中都具有重要意义。虽然已有研究证实靶向抑制 EndMT 可作为多种疾病的治疗途径，但目前临床仍缺乏有效的治疗策略。主要挑战在于 EndMT 调控网络的复杂性，现有机制不足以确定有效的抑制靶点。此外，由于使用不同的细胞标记、检测时间点和诱导因素，检测结果存在争议。因此，需要进一步探索更精细的 EndMT 调控机制，为后续临床开发奠定基础。
