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为探究营养指标与胃癌患者细胞毒性 CD8+ T 细胞中免疫检查点（IC）分子的关系，研究人员分析 796 例患者临床数据及部分组织单细胞 RNA 测序等。结果发现低 PNI 与不良预后相关，且能反映 LAG3 和 MHC II 表达。该研究为胃癌免疫治疗提供新方向。
在癌症治疗领域，免疫检查点（IC）抑制剂的出现给众多患者带来了新希望，但同时也面临着诸多挑战。以胃癌为例，它是全球第三大癌症相关死亡原因，目前针对 IC 分子（如程序性细胞死亡蛋白 1（PD1）和细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（CTLA4））的治疗虽广泛应用于多种实体瘤，却并非对所有患者有效。比如，使用抗 PD1 抗体 nivolumab 治疗晚期胃癌，约 60% 的患者无响应。此外，广泛使用 IC 抑制剂还会导致免疫相关不良事件（irAEs）显著增加，严重影响患者的治疗进程和生活质量。
在这样的背景下，寻找有效的治疗靶点和预测生物标志物迫在眉睫。过往研究表明，营养指标可能与肿瘤预后相关，其中预后营养指数（Prognostic Nutrition Index，PNI）备受关注。它由血清白蛋白水平和总淋巴细胞计数计算得出，反映了患者的营养和免疫状态。然而，PNI 与除 PD1 外的 IC 分子之间的关系尚不明确，尤其是与近年来备受瞩目的 LAG3 之间的关联，更是缺乏研究。
为了填补这一空白，九州大学（Kyushu University）的研究人员开展了深入研究。他们通过回顾性分析 796 例接受根治性胃切除术的胃癌患者的临床数据，进行单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）和多重免疫荧光染色等实验，探究营养指标与 IC 分子在胃癌患者细胞毒性 CD8+ T 细胞中的关联。
研究人员在研究过程中运用了多种关键技术方法。首先，收集 796 例患者的临床数据，计算各项营养指标。接着，对 38 例患者的胃癌组织进行单细胞 RNA 测序，分析细胞基因表达情况。同时，对 59 例患者的石蜡包埋组织进行多重免疫荧光染色，观察相关蛋白表达及细胞间关系。通过这些实验，全面深入地探究了营养指标与 IC 分子之间的联系。
研究结果如下：
- 术前营养指标与预后的关系：研究发现，在众多营养指标中，术前低 PNI 是胃癌患者预后不良的最强预测因素。通过 Kaplan-Meier 分析和 log-rank 检验表明，低 PNI、低淋巴细胞与单核细胞比值（LMR）和低 C 反应蛋白 - 白蛋白 - 淋巴细胞（CALLY）指数均与较高的风险比相关，而低 PNI 的风险比最高。Cox 比例风险分析进一步证实，低 PNI 是胃癌患者根治性胃切除术后预后不良的独立预测因子1。
- PNI 与 IC 分子表达的关联：在对单细胞 RNA 测序数据的分析中，研究人员发现细胞毒性 CD8+ T 细胞中 IC 分子的表达在低 PNI 患者中更高，且 PNI 与所有 IC 分子呈显著负相关，而 LMR 和 CALLY 与部分 IC 分子的相关性不明显。这表明 PNI 能够反映细胞毒性 CD8+ T 细胞中 IC 分子的表达2。
- 与 PNI 密切相关的 IC 分子：研究发现，在细胞毒性 CD8+ T 细胞中，LAG3 阳性细胞的比例最高，且低 PNI 的胃癌患者中，PDCD1（编码 PD1）和 LAG3 的平均表达水平显著高于高 PNI 患者。多重免疫荧光染色结果显示，低 PNI 的胃癌患者中，PD1 阳性细胞和 LAG3 阳性细胞在 CD8+ T 细胞中的比例以及双阳性细胞数量均显著增加，且 LAG3 阳性细胞比 PDCD1 阳性细胞更丰富，多数 LAG3 阳性细胞不共表达 PDCD1。这表明 LAG3 可能是低 PNI 胃癌患者的一个重要治疗靶点3。
- LAG3 配体的表达：研究人员重点研究了 LAG3 的配体 MHC II 类分子。在专业抗原呈递细胞（APCs）中，低 PNI 的胃癌患者与高 PNI 患者相比，MHC II 类相关基因的表达并无显著差异。但在胃癌细胞中，低 PNI 患者的 MHC II 类阳性癌细胞与 LAG3 阳性 CD8+ T 细胞距离更近。进一步分析发现，具有高上皮 - 间质转化相关分子水平的胃癌细胞中，MHC II 类相关基因的表达在低 PNI 患者中更高4。
- PNI 与 LAG3 表达的机制：研究人员对 PNI 的组成成分白蛋白水平和淋巴细胞计数与 LAG3 表达的关系进行研究，发现淋巴细胞计数与细胞毒性 CD8+ T 细胞中 LAG3 的平均表达呈显著负相关，白蛋白水平与胃癌细胞中 MHC II 类相关基因的平均表达呈显著负相关。基因集富集分析（GSEA）显示，低 PNI 的胃癌患者细胞毒性 CD8+ T 细胞中免疫反应通路显著富集，且干扰素 γ（IFNγ）表达更高，IFNγ 可能诱导 LAG3 和 MHC II 类分子的表达56。
研究结论和讨论部分指出，本研究揭示了 PNI 与胃癌患者细胞毒性 CD8+ T 细胞中 LAG3 表达以及胃癌细胞中 MHC II 类表达之间的关系。低 PNI 的胃癌患者中，LAG3 表达更高，且 LAG3 阳性细胞比例大于 PD1 阳性细胞，这为胃癌免疫治疗提供了新的潜在治疗靶点和生物标志物。PNI 可作为一种方便的临床指标，用于识别可能从 LAG3 阻断治疗中获益的胃癌患者，有助于更精准地选择 IC 抑制剂治疗的患者。然而，该研究存在一定局限性，如未直接评估细胞间相互作用，样本数量有限等。未来需要更大样本量的研究和功能实验来进一步验证和完善这些发现，以推动胃癌免疫治疗的发展，为更多患者带来更好的治疗效果。
