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研究人员为探究慢性间歇性缺氧（CIH）条件下氯胺酮生物转化及代谢组变化，还有芳香烃受体（AhR）的作用，开展相关研究。结果发现 6 种氯胺酮代谢物，明确 AhR 影响其代谢。该研究拓展了氯胺酮代谢认知，意义重大。
在医学研究领域，阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）引发的高血压问题一直备受关注。其中，慢性间歇性缺氧（CIH）作为 OSA 的关键特征，会激活多种分子通路，导致氧化应激损伤和炎症反应。而芳香烃受体（AhR）在这一过程中起着重要作用，它不仅能介导机体对环境毒素的反应，还参与调节多种生物功能，尤其是外源性物质的代谢。在以往研究中，科研人员发现 CIH 会激活 AhR 信号，这为探索相关疾病机制提供了方向。
然而，在研究 CIH 与 AhR 关系时，麻醉剂的选择成为一个难题。传统使用的巴比妥类药物会影响 AhR 调节的酶，干扰研究结果。于是，科研人员将目光转向氯胺酮 / 美托咪定组合。但氯胺酮在 CIH 条件下的生物转化和代谢组变化却鲜为人知，其在涉及 AhR 研究中的适用性也有待探索。为了解开这些谜团，来自葡萄牙 NOVA 医学院（iNOVA4Health, NOVA Medical School | Faculdade de Ciências Médicas, NMS|FCM, Universidade NOVA de Lisboa）等机构的研究人员开展了一项重要研究，研究成果发表在《Archives of Toxicology》上。
研究人员运用了多种技术方法。他们建立了 CIH 动物模型，将雄性 Wistar Hannover 大鼠分为不同实验组，分别暴露于 CIH 环境 2、3、5 和 9 周，同时设置常氧对照组。实验结束时，给大鼠腹腔注射氯胺酮（75mg/kg）和 美托咪定（0.5mg/kg），并收集肝脏和肾脏组织。之后，通过代谢组学分析，利用液相色谱 - 高分辨率质谱（LC - HRMS）技术，对组织中的代谢物进行提取和检测。还运用了靶向峰检测和非靶向 LC - MS 数据预处理等方法，以识别和分析氯胺酮及其代谢物。
在研究结果部分，首先在肝脏和肾脏组织中均检测到氯胺酮和美托咪定。通过对比发现，在肾脏中，氯胺酮和美托咪定的动物个体间差异比肝脏中更小。研究还发现了 6 种氯胺酮代谢物，包括 Ⅰ 相代谢物去甲氯胺酮、羟基氯胺酮、羟基去甲氯胺酮、脱氢去甲氯胺酮，以及 Ⅱ 相代谢物羟基去甲氯胺酮葡萄糖醛酸苷和去甲氯胺酮葡萄糖醛酸苷。其中，去甲氯胺酮葡萄糖醛酸苷在肝脏中的发现尚属首次。
在 CIH 条件下，Ⅰ 相代谢物发生了变化。短时间暴露于 CIH 时，羟基氯胺酮减少；长时间暴露时，羟基去甲氯胺酮增加，这表明 CIH 条件下氯胺酮生物转化可能更倾向于去甲氯胺酮途径。不过，从整体来看，CIH 条件下氯胺酮的代谢物指纹图谱与常氧条件相似，意味着 CIH 对氯胺酮生物转化途径影响不大，这也为在该模型中使用氯胺酮进行代谢研究提供了支持。
研究人员还探究了 AhR 对氯胺酮生物转化的影响。使用 AhR 拮抗剂 CH - 223191 后发现，它会影响肝脏中羟基去甲氯胺酮的葡萄糖醛酸化过程。在常氧条件下，使用拮抗剂会使肝脏中羟基去甲氯胺酮葡萄糖醛酸化减少；与 CIH 条件下使用拮抗剂相比，这种减少的趋势也较为明显。
此外，研究人员通过偏最小二乘法（PLS）分析，研究了麻醉剂与内源性代谢组的关系。结果发现，常氧条件下识别出的代谢组特征数量比 CIH 条件下更多，但羟基去甲氯胺酮在 CIH 条件下的计数略高。同时，去甲氯胺酮和羟基氯胺酮与代谢组的关联在所有条件下都保持一致。
综合研究结论和讨论部分，这项研究取得了多项重要成果。它首次描述了 CIH 条件下氯胺酮生物转化的变化，明确了 6 种代谢物，尤其是在肝脏中发现去甲氯胺酮葡萄糖醛酸苷。同时，揭示了 CIH 和 AhR 信号对氯胺酮生物转化的影响，以及组织特异性代谢组内的关联。研究还指出，AhR 在肝脏中羟基去甲氯胺酮葡萄糖醛酸化过程中发挥着调节作用，这为深入理解 Ⅱ 相生物转化提供了新的视角。
不过，研究也存在一定局限性。例如，实验中使用的氯胺酮剂量（75mg/kg）与临床实践中人体使用剂量（1 - 4.5mg/kg 静脉注射诱导麻醉）相差较大，这限制了研究结果向临床应用的外推。此外，研究中样本量的局限性也影响了部分实验结果的准确性。尽管如此，该研究为后续探索氯胺酮在不同生理病理条件下的代谢机制奠定了基础，对优化临床麻醉方案、评估药物相互作用，以及深入研究 OSA 相关疾病的发病机制和治疗策略都具有重要意义。
