CCR8+蜕膜调节性 T 细胞：维持早期妊娠母胎免疫耐受的关键及复发性流产治疗新希望

在妊娠过程中，母胎免疫耐受对胎儿存活至关重要，调节性 T（Treg）细胞在其中起关键作用，但蜕膜中 Treg细胞功能尚不明晰。研究人员对早期妊娠蜕膜 CD4+ T 细胞进行单细胞 RNA 测序，发现 CCR8+ dTreg细胞在维持母胎免疫耐受中不可或缺，为复发性流产治疗提供新思路。

　　在生命的奇妙旅程中，怀孕是一个充满奇迹却又暗藏挑战的过程。当新生命在母体内悄然孕育，母亲的免疫系统面临着一个特殊的难题：如何识别并接纳携带着父系抗原的胎儿，同时又不会将其当作外来异物进行攻击。这个问题的关键就在于母胎免疫耐受的建立和维持。然而，在现实中，约 5% 的女性会遭遇复发性流产（RPL）的困扰，即连续两次或更多次在妊娠 24 周前发生流产，而其中约 50% 的患者病因不明。目前，虽然知道母胎免疫耐受受损与 RPL 有关，但具体的机制却如同迷雾一般，有待揭开。

为了攻克这些难题，山东大学研究人员开展了一项极具意义的研究。他们对早期妊娠蜕膜和孕妇外周血中的 CD4⁺ T 细胞进行深入探究，最终发现了一种高度活化且具有免疫抑制作用的 CCR8⁺蜕膜调节性 T（dT_reg）细胞亚群。这一发现意义重大，它不仅让我们对母胎免疫耐受的机制有了更深入的理解，还为 RPL 的诊断和治疗提供了潜在的新方向。该研究成果发表在《Science Immunology》杂志上。

研究人员主要运用了单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）和 T 细胞受体（TCR）测序技术。他们从早期妊娠选择非医学原因终止妊娠的女性中获取蜕膜和血液样本，同时招募了健康妊娠女性和 RPL 患者作为研究对象。

在研究结果部分：

• 人类早期妊娠蜕膜 CD4 T 细胞的特征：通过对 8 名女性的蜕膜和血液样本进行单细胞 RNA 测序和 TCR V (D) J 测序，研究人员发现，早期妊娠时蜕膜中的 CD4⁺ T 细胞具有独特的组织分布模式和较高的克隆扩增能力，与外周血中的 CD4⁺ T 细胞在转录和表型上存在明显差异。
• dT_reg细胞的表型和功能：研究表明，dT_reg细胞具有活化和免疫抑制的表型，与外周血中的调节性 T（bT_reg）细胞相比，其表达更多与活化状态和免疫抑制功能相关的基因。并且，dT_reg细胞存在异质性，其中 T-C16-CTLA4 dT_reg细胞可能是早期妊娠时对胎儿抗原作出反应的主要功能亚群。
• CCR8⁺ dT_reg细胞的特性：CCR8 作为区分 T-C16-CTLA4 dT_reg细胞的关键标志物，在蜕膜 T-C16-CTLA4 T_reg细胞上优先表达。CCR8⁺ dT_reg细胞具有高活化状态和增强的免疫抑制活性，是早期妊娠母胎界面 dT_reg细胞的主要功能亚群。
• CCR8⁺ dT_reg细胞与 RPL 的关系：研究发现，RPL 患者蜕膜中 CCR8⁺ dT_reg细胞数量显著减少，在流产易感性小鼠模型中也观察到类似现象。进一步研究表明，CCR8⁺ dT_reg细胞的缺失会导致小鼠胚胎吸收率增加，而将 CCR8⁺ T_reg细胞过继转移到流产易感性小鼠体内，则可挽救胎儿丢失。
• CCL1 与 CCR8⁺ dT_reg细胞的关联：C-C 基序趋化因子配体 1（CCL1）是 CCR8 的关键配体，主要由蜕膜自然杀伤（dNK）细胞产生。RPL 患者蜕膜中 dNK 细胞来源的 CCL1 减少，这可能导致 CCR8⁺ dT_reg细胞数量不足，从而影响免疫抑制功能，增加 RPL 发生的风险。

研究结论和讨论部分指出，该研究首次全面地描绘了蜕膜特异性 T_reg细胞的特征，明确了 CCR8⁺ dT_reg细胞在维持母胎免疫耐受中的关键作用。这一发现为深入理解早期妊娠母胎界面免疫耐受的维持机制提供了新视角，也为 RPL 的诊断和治疗开辟了新的潜在途径。虽然研究存在一些局限性，如无法分离 CCR8⁺ dT_reg细胞进行体外功能验证等，但总体而言，该研究成果为相关领域的进一步研究奠定了坚实基础，有望在未来为 RPL 患者带来新的希望。