综述：癌症化学预防：信号通路与策略方法

本文全面综述了癌症化学预防领域的研究进展。主要探讨了各类化学预防剂，着重研究天然化合物在其中的作用，包括其对经典信号通路、免疫检查点及肠道微生物群的影响，还介绍了新策略和精准预防的前景，为癌症预防研究提供了重要参考。

　　

癌症化学预防概述

癌症已成为严重的公共卫生和经济问题，根据 GLOBOCAN 2022 数据，新发病例和死亡人数众多，且预计到 2050 年新发病例将大幅增加。癌症化学预防旨在使用天然、合成或生物产品预防、减缓或逆转癌症发展，降低发病率和死亡率，通常分为初级、二级和三级预防。虽然该领域发展迅速，但目前美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物较少，因此筛选有效的癌症化学预防剂意义重大。由于预防过程漫长，理想的预防剂应无毒、廉价且可口服，天然化合物因具备这些优势，成为癌症化学预防的重要研究对象。

癌症化学预防的相关制剂

1. FDA 批准的药物：目前已有多种药物被 FDA 批准用于癌症化学预防，如他莫昔芬（tamoxifen）用于预防乳腺癌，可降低浸润性和非浸润性乳腺癌风险，但会增加子宫内膜癌和血栓栓塞事件的风险；氟尿嘧啶（fluorouracil）乳膏、咪喹莫特（imiquimod）乳膏等用于治疗皮肤癌中的光化性角化病（AK）；卡介苗（Bacillus Calmette-Guerin，BCG）用于治疗膀胱癌原位癌等。此外，HPV 疫苗、乙肝疫苗等可预防相关病毒感染引发的癌症。

2. 有临床疗效但未获批的合成剂：非那雄胺（finasteride）可降低前列腺癌患病率，但仅对低级别癌症有效；阿司匹林（aspirin）可预防结直肠癌（CRC）的发生和复发，但长期使用会带来胃肠道负担；塞来昔布（celecoxib）能减少结肠息肉负担，但会增加心血管疾病风险。这些药物的临床应用受到一定限制。

3. 潜在的生物制品：疫苗方面，除传统的 HPV 和乙肝疫苗外，新的个性化癌症疫苗不断涌现，如 CIMAvax-EGF、Autogene cevumeran（BNT122）等，可激活免疫系统，展现出良好的癌症预防潜力。免疫调节剂如 IL-2、干扰素 -α（IFN-α）等在癌症治疗中发挥作用，但因其副作用，临床应用受到一定替代。单克隆抗体（mAbs）如曲妥珠单抗（trastuzumab）可特异性识别和结合肿瘤相关抗原（TAA），抑制癌细胞生长，在癌症预防中也具有潜在价值。

4. 天然化合物：许多天然化合物在临床前研究中展现出癌症化学预防潜力。例如，多酚类的染料木黄酮（genistein）、槲皮素（quercetin）等，可通过诱导细胞凋亡、调节细胞周期等多种机制发挥作用；生物碱类的喜树碱（camptothecin，CPT）、长春碱（vinblastine）等已被批准作为化疗药物，还有黄连素（berberine）等在癌症预防和治疗中也有一定效果；萜类的紫杉醇（paclitaxel）、青蒿素（artemisinin）等同样具有显著的抗癌特性。

天然化合物作为癌症化学预防剂的治疗靶点

1. 靶向经典信号通路

• MAPK 信号通路：该通路参与肿瘤发展等过程，天然化合物可通过调节此通路发挥抗癌作用。如染料木黄酮可抑制相关蛋白表达，槲皮素能促进细胞凋亡、抑制细胞迁移等，这些作用在多种癌细胞系中均有体现。

• PI3K/Akt/mTOR 信号通路：此通路在细胞生存、生长等过程中起重要作用，且在人类癌症中常失调。许多天然化合物如染料木黄酮、槲皮素等可通过调节该通路抑制癌细胞增殖、诱导细胞凋亡和自 ophagy。

• Wnt/β-catenin 信号通路：其激活与癌症发展相关。多种天然化合物如槲皮素、芹菜素（apigenin）等可抑制该通路，进而抑制癌细胞的增殖、迁移和侵袭。

• NF-κB 信号通路：在炎症和癌症发展中起关键作用。天然化合物如槲皮素、芹菜素等可通过抑制该通路，减少肿瘤微环境中的炎症反应，抑制癌细胞生长和转移。

• JAK/STAT 信号通路：阻断该通路可抑制癌细胞生长和炎症反应。天然化合物如槲皮素、姜黄素（curcumin）等可调节 JAK/STAT 信号通路，发挥抗癌和预防疾病进展的作用。

• Hippo 信号通路：对调节细胞增殖等至关重要，在癌症发生时该通路常失活。部分天然化合物如芹菜素、姜黄素等可激活 Hippo 信号通路，抑制癌细胞增殖和转移。

• Hedgehog 通路：该通路异常与多种癌症相关。天然化合物如染料木黄酮、姜黄素等可抑制 Hedgehog 通路，影响癌细胞的干性和转移能力。

• 信号通路相关串扰：不同信号通路之间存在相互作用，天然化合物可通过调节这些串扰来发挥抗癌作用。例如，染料木黄酮可调节多个信号通路，减少炎症因子水平，治疗溃疡性结肠炎（UC）。

2. 靶向免疫检查点：癌症免疫治疗通过激活患者免疫系统来对抗癌症，免疫检查点抑制剂（ICIs）是目前常用的治疗方法。天然化合物可通过调节免疫检查点，如 PD-1/PD-L1 轴和 CTLA-4，恢复免疫细胞功能，促进肿瘤免疫反应。例如，槲皮素可抑制 PD-1/PD-L1 的结合，激活 T 细胞；姜黄素可抑制 PD-L1 的表达，增强免疫治疗效果。

3. 调节肠道微生物群：肠道微生物群在癌症发展和治疗中起重要作用，其失调与癌症发生相关。一些天然化合物如槲皮素、芹菜素等可调节肠道微生物群的组成和功能，增强抗癌效果，改善癌症相关的微生态失衡。

药物递送系统助力基于天然化合物的癌症化学预防

尽管天然化合物在临床前研究中表现出良好的抗癌效果，但多数存在生物利用度低、靶向性差等问题。新型药物递送系统可改善这些缺点，提高疗效和安全性。

1. 纳米技术优化：将天然化合物负载到纳米载体中，如脂质体、聚合物纳米颗粒等，可改变药物的生物分布，提高稳定性和靶向性。脂质体如阿霉素脂质体（Doxil?）、长春新碱脂质体（Marqibo?）已获批用于癌症治疗；聚合物纳米颗粒如 Abraxane? 可有效递送药物，抑制肿瘤生长。

2. 细胞外囊泡（EVs）：EVs 具有低毒性、高生物相容性等优点，可作为天然化合物的递送载体。例如，将紫杉醇负载到 EVs 中，可增强其对癌细胞的毒性，减少耐药性。

天然化合物提高化疗疗效

1. 增强化疗敏感性：肿瘤耐药是癌症治疗的主要障碍，天然化合物可通过调节药物外排、DNA 修复等机制逆转癌症多药耐药。如槲皮素可抑制相关蛋白表达，增强前列腺癌对化疗药物的敏感性；姜黄素可调节相关信号通路，提高结直肠癌对化疗的敏感性。

2. 减少化疗副作用：化疗药物常伴有多种副作用，影响患者生活质量和治疗效果。天然化合物如姜黄素、槲皮素等可通过抗氧化、调节炎症反应等机制，减轻化疗引起的心脏、肠道、肾脏等器官的毒性。

3. 天然化合物耐药性的产生与克服：长期使用天然化合物也可能导致耐药性，其机制包括增加药物外排、代谢酶活性改变等。可通过使用耐药抑制剂、联合用药或优化药物递送系统等策略来克服耐药性。

天然化合物在临床治疗癌症中的应用

1. 当前临床研究现状：目前，使用天然化合物单独作为预防剂的临床研究较少，多与其他化合物或化疗药物联合使用，且多数研究处于 I/II 期临床试验阶段，验证其化学预防效果仍有很长的路要走。现有研究存在样本量小、缺乏多中心研究等问题。

2. 单一天然化合物的临床试验：姜黄素在治疗肝硬化、前列腺癌、肠道腺瘤等疾病的临床试验中显示出一定的潜力，但部分研究结果受剂量等因素影响。黄连素在预防结直肠腺瘤复发的研究中表现出有效性和安全性。

3. 天然化合物在临床联合 / 辅助治疗中的应用：染料木黄酮与化疗药物联合使用，可提高结直肠癌的治疗效果；EGCG 在预防放疗引起的食管炎、口腔黏膜炎等方面表现出良好的效果；姜黄素与多种化疗药物联合使用，可增强疗效，减轻副作用。

低丰度高抗癌活性天然化合物的研究策略

1. 天然化合物数据库启发先导化合物：天然化合物数据库包含丰富的信息，有助于药物发现。但目前数据库存在碎片化、重复等问题，需要整合数据，利用精确分析和计算方法挖掘其中的低丰度高活性成分。

2. 组学技术辅助加速：传统的生物活性导向分离方法耗时且易丢失低丰度成分，现在科学家转向组学技术。基因组学、转录组学等高通量筛选技术可揭示疾病和药物疗效的详细信息，帮助发现具有潜在抗癌活性的天然化合物。

3. 人工智能驱动探索：人工智能（AI）在药物发现中发挥着越来越重要的作用。通过机器学习和深度学习算法，可对大量数据进行分析，预测天然化合物的抗癌潜力，加速药物发现过程。但 AI 在应用中也面临数据质量、计算资源等挑战。

迈向精准癌症化学预防

由于个体差异和肿瘤异质性，癌症预防效果不理想。精准医学根据个体的基因组、遗传等背景制定个性化治疗策略，在癌症化学预防中逐渐发挥重要作用。例如，通过基因测序了解患者的基因突变情况，选择更有效的预防药物和剂量。同时，药物转运蛋白和细胞因子基因多态性等因素会影响天然化合物的疗效，需要进一步研究以实现精准预防。

结论与展望

癌症化学预防是减轻肿瘤负担的有前景的策略，天然化合物因其多靶点和多途径的特性，为癌症化学预防提供了丰富的资源。然而，大多数天然化合物仍处于临床前研究阶段，需要选择合适的研究模型、确定适当的剂量，并进行长期的安全性评估。此外，筛选可靠的生物标志物、建立风险预测模型以及促进多学科合作和数据共享，将有助于推动癌症化学预防领域的发展，为人类健康带来更多希望。