髓过氧化物酶（MPO）：肥胖心血管病 “幕后黑手”，或是潜在治疗新靶点

肥胖与心血管疾病关联密切，本文研究发现髓过氧化物酶（MPO）在其中扮演关键角色。MPO 可影响血管周围脂肪组织（PVAT）的分泌和表型，进而损害血管功能。该研究为肥胖相关心血管疾病的防治提供了新方向，值得关注。

　　### 研究背景
肥胖是全球日益严重的流行病，是众多疾病的主要风险因素，2015 年因肥胖导致的 400 万死亡中，三分之二归因于心血管疾病（CVDs）。肥胖会促进代谢炎症，引发内皮功能障碍，这是血管损伤的早期阶段，可能发展为动脉粥样硬化等严重心血管疾病。

人体内存在多种脂肪组织，白色脂肪组织（WAT）在成年人体脂中占比最大，负责能量储存和激素、脂肪因子分泌；棕色脂肪组织（BAT）能通过能量耗散产热；部分 WAT 可转化为具有 BAT 特征的 “米色” 脂肪组织，血管周围脂肪组织（PVAT）在成人中具有较高的 “米色化” 能力，且是调节血管张力和功能的内分泌和旁分泌器官。

脂肪组织中有多种免疫细胞，肥胖时会诱导促炎状态，髓过氧化物酶（MPO）主要由多形核中性粒细胞（PMNs）产生，在心血管系统中具有有害作用，然而其对血管壁外膜及 PVAT 功能的影响研究较少，本研究旨在揭示 MPO 从血管壁 “外向内” 对内皮功能障碍的作用。

研究结果

1. 减肥手术降低 MPO 血浆水平改善内皮功能：50 名肥胖患者接受减肥手术，术后 3 个月体重指数（BMI）显著降低，总胆固醇、甘油三酯水平下降，血浆高敏 C 反应蛋白（hsCRP）和 MPO 水平也显著下降。同时，患者内皮功能显著改善，且 MPO 血浆水平与 BMI 正相关，与血流介导的血管舒张（FMD）负相关，且 MPO 水平与吸烟、糖尿病、年龄无关。
2. MPO 促进肥胖小鼠血管功能障碍：在饮食诱导肥胖（DIO）和遗传肥胖（GIO）小鼠模型中，MPO 正常的野生型（WT）小鼠体重增加更多，且血浆和 PVAT 中 MPO 水平更高。DIO 和 GIO 小鼠出现内皮功能障碍，表现为主动脉环内皮介导的血管舒张受损、脉搏波速度（PWV）增加、内膜中层厚度（IMT）增厚，而 MPO 缺陷型（Mpo^?/?）小鼠这些症状得到缓解。给予 MPO 抑制剂 4 - 氨基二苯肼（4-ABAH）治疗肥胖 WT 小鼠，虽对体重和主动脉功能无影响，但可改善 PWV 和 IMT。
3. 肥胖 MPO 缺陷小鼠 PVAT 中髓样细胞募集减少：肥胖时免疫细胞在脂肪组织中积累，通过流式细胞术分析发现，肥胖 Mpo^?/?小鼠 PVAT 中 CD45⁺白细胞、CD11b⁺髓样细胞、CD64⁺Ly6C⁺单核细胞等数量显著减少，中性粒细胞浸润也减少，血液免疫细胞分析也得到类似结果。
4. MPO 介导肥胖 PVAT 炎症和活性氮生成：肥胖时 PVAT 中髓样细胞募集增加与炎症相关，MPO 缺陷可减少炎症。qPCR 分析显示，DIO 小鼠 PVAT 中促炎细胞因子 IL-1β、TNF-α、CC - 趋化因子配体 2（CCL-2）的 mRNA 表达显著增加，而 Mpo^?/?小鼠这些因子表达降低。免疫荧光染色表明，MPO 可增加 3 - 硝基酪氨酸形成，Mpo^?/?小鼠中该产物形成减少。
5. MPO 影响肥胖时脂肪细胞表型：肥胖会改变脂肪细胞表型，研究发现肥胖 WT 小鼠 PVAT 中脂肪细胞脂质空泡更大，而 Mpo^?/?小鼠中棕色脂肪组织（BAT）标记物 UCP-1 表达上调，白色脂肪组织（WAT）标记物 ASC-1 表达下调，同时 Mpo^?/?小鼠 PVAT 中可溶性鸟苷酸环化酶 β1（sGC-β1）表达增加，提示 MPO 通过抑制 sGC-β1 影响 PVAT 脂肪细胞米色化。
6. MPO 改变 PVAT 中血管活性介质的旁分泌分泌：MPO 缺陷可减轻肥胖时的内皮功能障碍和 PVAT 炎症，研究发现 Mpo^?/?小鼠 PVAT 中脂联素（APN）及其调节因子 PPARγ、PGC-1α 表达上调，且 AMPK 和 eNOS mRNA 表达也增加。体外实验表明，APN 可减少 MPO 释放，且用 Mpo^?/?小鼠 PVAT 上清处理脂联素缺陷型（Adipoq^?/?）小鼠主动脉环可改善内皮功能，反之则加重内皮功能障碍。
7. MPO 体外诱导脂肪细胞 “白化”、炎症激活和 APN 分泌减少：体外将人皮下白色前脂肪细胞（sHWPs）诱导分化为成熟脂肪细胞（sHWAs），并用 MPO 和 H₂O₂处理，结果显示 MPO 可抑制脂肪细胞米色化，增加促炎细胞因子 IL-1β、IL-6 表达，减少 APN 表达。
8. MPO 缺陷增加肥胖时的能量消耗：在 GIO 小鼠模型中，Mpo^?/?小鼠 HbA1c 水平降低，胰岛素耐受性增加，代谢笼实验表明其氧气消耗和二氧化碳产生减少得到缓解，且脂肪组织中米色化标记物表达增加，相关代谢调节基因表达也发生变化，但血浆 APN 水平无显著差异。

研究讨论

PVAT 对血管功能有重要影响，本研究表明 MPO 通过改变 PVAT 的旁分泌和表型特性影响肥胖时的血管功能，补充了 MPO 对血管作用的 “外向内” 机制。减肥手术改善内皮功能与 MPO 水平下降相关，MPO 缺陷可减轻小鼠体重增加，抑制 PVAT 炎症和脂肪细胞 “白化”，促进脂肪细胞米色化，改善内皮功能和代谢。

MPO 通过抑制 sGC-β1 阻碍 PVAT 米色化，且与 APN 表达密切相关，炎症刺激减少 APN 表达，导致 MPO 释放增加，进一步减少 APN 分泌，形成恶性循环，损害内皮功能。此外，MPO 缺陷可直接改善代谢和胰岛素耐受性，可能与脂肪组织米色化增强有关，但具体分子机制有待进一步研究。初步临床前研究和临床研究表明，MPO 抑制剂有潜在治疗价值，可进一步开展转化研究验证其对肥胖患者内皮功能和动脉粥样硬化发展的影响。

研究局限

本研究存在一定局限性，患者数据仅涉及循环细胞因子和 MPO 水平与体重的关系，未对 PVAT 进行研究；研究未完全排除 MPO 对血管内皮的直接影响；代谢研究中未测量瘦体重，影响数据精确性；此外，肥胖还影响多种未研究的信号通路和血管活性介质，可能对 PVAT 表型和内皮功能产生影响。

研究结论

MPO 在肥胖相关脂肪组织炎症中积累于 PVAT，通过改变 PVAT 脂肪细胞特征和表达谱，抑制脂肪细胞米色化，促进免疫细胞聚集、活性氧（ROS）形成和促炎细胞因子产生，减少 APN 释放，从 “外向内” 损害血管功能，是肥胖相关心血管疾病的潜在治疗靶点。