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为探究主观认知下降（SCD）在阿尔茨海默病（AD）进程中的分子特征及风险预测，研究人员分析 457 名参与者血浆 p181 和 NfL 水平。结果显示，A+SCD 个体血浆 p181 升高且变化快，能预测认知下降和疾病进展。该研究为 SCD 的诊断和干预提供重要依据。
在阿尔茨海默病（AD）的漫长发展进程中，从病理改变悄然发生到出现明显症状，往往要历经许多年。在这一漫长的潜伏期，大脑中会逐渐出现淀粉样蛋白和 tau 蛋白的沉积，这些变化就像隐藏在黑暗中的 “定时炸弹”，默默破坏着大脑的正常功能，最终导致认知能力下降，引发痴呆。然而，目前对于 AD 前期的分子变化，尤其是在主观认知下降（SCD）阶段，了解还十分有限。SCD 被认为是 AD 连续体中过渡阶段 2 的一个指标，患者自我感觉认知功能下降，但神经心理测试表现正常。可由于缺乏对这一阶段生物流体（特别是血液）分子变化的全面特征描述，包括其纵向轨迹，以及与认知下降和大脑改变的长期关联，使得 SCD 作为 AD 独特阶段的概念尚未得到充分验证。这一知识空白不仅阻碍了对 AD 早期诊断的研究，也影响了开发针对性早期干预措施的进程。
为了填补这些空白，德国神经退行性疾病中心（DZNE）的研究人员开展了一项前瞻性多中心研究（DELCODE）。他们对 457 名参与者的数据进行分析，旨在确定血液生物标志物能否支持 SCD 作为 AD 阶段 2 的独特性，并识别出具有临床进展高风险的个体。该研究成果发表在《Molecular Psychiatry》杂志上，为 AD 的早期诊断和干预带来了新的曙光。
研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：一是收集并分析了参与者的脑脊液（CSF）和血浆样本，检测其中生物标志物的水平；二是通过招募不同认知状态的参与者，构建了包含 SCD、认知未受损（CU）、轻度认知障碍（MCI）等的样本队列；三是对参与者进行了认知测试，如计算临床前阿尔茨海默病认知综合评分（PACC5）；四是利用磁共振成像（MRI）技术获取大脑海马体体积数据。
研究结果如下：
- A+SCD 个体血浆 p181 和 NfL 水平特征：通过对不同认知状态且淀粉样蛋白阳性个体的血浆分析发现，A+SCD 个体的血浆 p181 水平相较于 A+CU 个体升高，且随时间上升速率更快；血浆 NfL 水平在 A+SCD 个体中较 A-SCD 个体显著增加，在 A+MCI 个体中又进一步升高，不过 A+CU、A+SCD 和 A+MCI 个体的血浆 NfL 水平随时间的变化率相似。这表明 A+SCD 个体具有独特的血浆 p181 变化轨迹，同时血浆 NfL 水平的变化也反映出从 SCD 阶段开始就存在早期神经退行性变。
- 血浆 p181 对认知下降的预测作用：通过纵向测量 PACC5 评估认知下降速率，发现 SCD 个体的认知下降速率高于 CU 个体，且主要由 A+SCD 个体的认知下降驱动。在 A+SCD 组中，基线血浆 p181 水平越高，认知下降越明显，而在 A+CU 组中这种关联不显著。这说明血浆 p181 水平可以作为预测 A+SCD 个体未来认知下降的生物标志物。
- 血浆 p181 对疾病进展的预测作用：在随访过程中，研究人员评估了 SCD 和 MCI 个体的临床进展情况。结果发现，A+SCD 个体进展为 MCI 的风险比 A-SCD 个体更高，且基线血浆 p181 水平越高，A+SCD 个体进展为 MCI、A+MCI 个体进展为痴呆的风险也越高。这表明血浆 p181 能够预测 A+SCD 个体未来向 MCI 的临床阶段转换。
研究结论和讨论部分指出，该研究有力地支持了血浆 p181 作为 A+SCD 中 AD 疾病进展分子标记物的重要性，明确了 A+SCD 是 AD 的一个独特前驱阶段，介于无症状的 A+CU 阶段和前驱症状的 A+MCI 阶段之间。血浆 p181 在疾病早期就能预测认知恶化和向 MCI 的转变，这对于 AD 的早期检测和及时干预具有重要意义，为未来开发针对 SCD 阶段的治疗方法提供了关键的生物标志物依据。不过，该研究也存在一些局限性，如生物标志物预测认知下降的结果是基于群体水平，对一般人群的代表性有限，MRI 结果的显著性可能受观察随访期限制，且未检测其他血浆磷酸化 tau 物种等。但这些不足也为后续研究指明了方向，相信随着研究的不断深入，我们对 AD 的早期诊断和干预将取得更大的突破。
