基于苏木精 - 伊红染色切片的机器学习预测乳腺癌 HER2低表达：为精准诊疗开辟新径

在乳腺癌诊疗中，HER2状态评估意义重大。为解决传统 HER2检测难题，研究人员开展基于苏木精 - 伊红（HE）染色切片的机器学习预测 HER2表达研究。结果显示，其 AI 模型表现优异且有强解释性，为 HER2评估提供新方法，助力精准诊疗。

　　在当今癌症研究领域，乳腺癌如同一个 “顽固的敌人”，严重威胁着全球女性的健康。2022 年的数据显示，乳腺癌成为全球女性中最常见的癌症，也是癌症死亡的主要原因之一，在中国，其发病率也居高不下，患病女性数量众多且死亡病例占全球约 18% 。在乳腺癌的诊疗过程中，人类表皮生长因子受体 2（HER₂ ）是一个极为关键的角色，它既是重要的预后指标，也是治疗的关键靶点。传统观念认为，只有 HER₂阳性（HER₂ IHC 3⁺ 或 HER₂ IHC 2⁺ 且 HER₂基因扩增）的乳腺癌患者能从 HER₂靶向治疗中获益，如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等药物的使用。但近年来，新的研究发现，HER₂低表达（HER₂ IHC 1⁺ 或 2⁺ 且非扩增）的乳腺癌患者对新一代 HER₂靶向抗体 - 药物偶联物（ADCs）也有一定的治疗反应，这一发现使得 HER₂低表达群体受到关注，准确识别这一群体变得至关重要。
然而，目前用于评估 HER₂状态的传统免疫组化（IHC）方法存在诸多问题。一方面，该方法需要耗费大量时间和资金；另一方面，对于发展中国家的许多基层医院来说，技术操作难度较大。而且，HER₂表达的判断容易受到多种因素影响，如肿瘤内 HER₂的异质性、病理学家的主观差异等，导致 HER₂低表达的识别存在困难，误诊率较高。为了解决这些难题，来自中国科学技术大学第一附属医院、合肥工业大学、北京航空航天大学等机构的研究人员展开了一项具有创新性的研究。他们利用机器学习技术，基于苏木精 - 伊红（HE）染色切片对乳腺癌 HER₂表达进行预测，相关研究成果发表在《Breast Cancer Research》杂志上。
在这项研究中，研究人员采用了多种关键技术方法。首先，他们收集了两个重要的样本队列，一个是来自中国科学技术大学第一附属医院的 350 例乳腺癌患者样本（USTC - BC 数据集），另一个是从 TCGA 数据库中随机获取的 502 例样本（TCGA - BRCA 队列） 。接着，研究人员对样本进行 HE 染色，并通过全切片成像扫描仪获取全切片图像。在模型训练方面，运用弱监督学习的核注意力变换器（KAT）方法，结合病理学语言 - 图像预训练网络（PLIP）提取图像特征，同时采用五折交叉验证和早停法来提高模型的稳定性和泛化能力。
研究结果主要从以下几个方面展开：

1. 模型性能评估：研究人员将自己开发的 AI 模型与当前先进的 SlideGraph + 方法进行对比，在 USTC - BC 数据集和 TCGA - BRCA 数据集上，分别从准确率（ACC）、受试者工作特征曲线下面积（AUC）和 F1 分数等指标进行评估。结果显示，在 USTC - BC 数据集上，AI 模型的 ACC 为 0.556，AUC 为 0.795，F1 分数为 0.556，相较于 SlideGraph + 方法，ACC 提高了 6.3% ，AUC 提高了 2.7% ，F1 分数提高了 6.3% ；在 TCGA - BRCA 数据集上，AI 模型的 ACC 为 0.389，AUC 为 0.688，F1 分数为 0.389 。此外，在外部数据集测试实验中，以 TCGA - BRCA 数据集作为外部测试集，AI 模型的各项指标也优于 SlideGraph + 方法，这表明 AI 模型在不同数据集上都能有效预测 HER₂分数。
2. 模型的可解释性分析：AI 模型的可解释性对于理解其预测结果至关重要。研究人员通过注意力热图来可视化 AI 模型的结果，将 AI 模型对 HE 切片生成的注意力热图与相应的 IHC 切片染色模式进行对比。结果发现，在 HER₂阳性病例中，热图中橙色和红色区域对应的是高 DAB 密度区域，表明模型关注的区域与 HER₂蛋白表达区域相关；在 HER₂阴性病例中，大部分组织区域显示为低 DAB 密度。这一结果支持了使用 DAB 密度作为 HER₂状态预测潜在特征的观点，也证明了 AI 模型能够从 HE 切片中识别出 HER₂蛋白表达区域。
3. 错误率分析：研究人员计算了在 USTC - BC 数据集上不同阈值设置下的假阳性率和假阴性率，结果显示两者均较低（<0.25） ，这表明通过合理设置决策策略，可以有效控制可能影响研究泛化性的两类统计错误。
   研究结论与讨论部分指出，该研究开发的 AI 模型能够直接通过 HE 图像预测 HER₂表达，具有较强的可解释性，在 HER₂低表达乳腺癌的预测中表现出较好的准确率。这一成果为 HER₂状态的人工智能评估提供了新方法，有助于更经济、高效地进行 HER₂评估，潜在地辅助病理学家提高诊断准确性，为伴随诊断评估生物标志物提供帮助。然而，研究也存在一些局限性和挑战。例如，数据集样本量不足且存在类别不平衡问题，不同医疗中心的样本制备、染色和数字化技术存在差异，病理注释的主观性也会影响模型训练和验证等。未来的研究需要针对这些问题进行改进，如纳入多中心数据、收集更多训练数据、探索多模态数据整合等，以提高模型的性能和临床适用性。总之，这项研究为乳腺癌 HER₂状态评估提供了新的思路和方法，尽管还有待完善，但在精准诊疗领域展现出了巨大的潜力，有望为乳腺癌患者带来更好的治疗方案和预后。