综述：解码肿瘤血管生成：抗癌策略中的通路、机制及未来方向

这篇综述聚焦肿瘤血管生成，详细剖析其过程、特征，以及肿瘤微环境（TME）、血管内皮细胞代谢的影响。深入探讨相关分子机制、信号通路，梳理抗血管生成靶向疗法的分类与疗效，还介绍了血管促进策略，为肿瘤治疗研究提供全面参考。

　　

肿瘤血管生成的重要性与治疗现状

肿瘤是身体局部组织细胞受多种致癌因素影响而异常增殖形成的新生物，其对氧气和营养的需求远超正常组织细胞。血管生成作为从原有血管系统发展出新血管网络的过程，在肿瘤的生长和转移中起着关键作用。肿瘤血管生成不仅为肿瘤细胞提供必要的氧气和营养物质，还帮助清除代谢废物，是肿瘤发展的关键环节。

抗血管生成疗法作为一种新兴的肿瘤治疗手段，目前主要聚焦于血管内皮生长因子（VEGF）/ 血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子（PDGF）/ 血小板衍生生长因子受体（PDGFR）等信号通路。尽管该疗法在一定程度上能缩小肿瘤体积、延长患者生存期，但也面临着诸多挑战，如药物耐药性、副作用等，这些问题严重影响了其临床应用效果。

肿瘤血管生成的病理生理过程

1971 年，Folkman 教授提出血管生成对肿瘤生长和转移至关重要，为抗肿瘤血管生成药物的研发奠定了理论基础。肿瘤血管生成是从已有的血管形成新血管的过程，受促血管生成因子和抗血管生成因子的调控。当促血管生成因子占优势时，肿瘤会形成新的血管。

肿瘤血管生成的机制多样，包括出芽血管生成、套入式血管生成、血管发生、血管生成拟态、血管共选择和癌症干细胞的转分化等。出芽血管生成是最早被发现的方式，血管内皮生长因子（VEGF）在其中发挥关键作用；套入式血管生成是血管纵向分裂为两个毛细血管的高效过程；血管发生涉及骨髓来源细胞的募集和分化；血管生成拟态是肿瘤细胞形成类似血管的结构；血管共选择是肿瘤细胞利用已有血管网络；癌症干细胞的转分化则是癌症干细胞转化为内皮细胞参与新血管生成。

肿瘤组织的快速生长常导致局部缺氧和酸性环境，这成为驱动肿瘤血管新生的关键因素。肿瘤血管结构异常，表现为弯曲、不规则，存在局部渗漏和压缩等问题。这些异常源于血管周细胞和基底膜连接的破坏以及肿瘤细胞生长对血管的压迫，会影响氧气和营养物质的输送，也给药物递送带来困难。

肿瘤微环境对血管生成的影响

肿瘤微环境（TME）是肿瘤细胞生长、增殖和扩散的关键环境，由肿瘤细胞、周围的成纤维细胞、免疫和炎症细胞、胶质细胞、细胞外基质（ECM）、血管和生物分子等组成。TME 中的缺氧、低 pH 和间质高压等独特现象，与肿瘤血管的异常结构和功能密切相关，这些条件会促进肿瘤的增殖、侵袭和转移。

肿瘤内皮细胞（TEC）与正常内皮细胞在结构和功能上存在显著差异，TEC 缺乏覆盖，周细胞与内皮细胞分离，导致血管壁结构不完整、通透性增加，进而造成 TME 区域的缺氧和酸化。TEC 还通过分泌影响免疫反应的因子，促进肿瘤血管生成和免疫抑制。

周细胞是 TME 的重要组成部分，对血管的成熟、稳定和正常微循环起着关键作用。周细胞与内皮细胞通过 PDGF-BB/PDGFR-β、TGFβ1/2 和 Ang/Tie-2 等信号通路相互作用，这些信号通路可作为抗肿瘤血管生成的重要靶点。

癌症相关成纤维细胞（CAFs）是 TME 中重要的基质细胞，通过分泌 VEGF-A、PDGF-C 等多种关键因子，在肿瘤的发生、生长、转移和血管生成中发挥核心作用。近年来研究发现，CAFs 衍生的细胞外囊泡（EVs）可通过调节特定的 miRNA 和其他生物活性分子，影响肿瘤血管生成和淋巴管生成。

免疫细胞是 TME 的重要组成部分，包括适应性免疫细胞（如 T 细胞、B 细胞和自然杀伤（NK）细胞）和先天性免疫细胞（如巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞（DC））。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在 TME 中最为突出，可分为促炎的 M1 亚型和抗炎的 M2 亚型，它们通过释放 VEGF、PDGE 等多种促血管生成因子，促进血管网络的形成。

细胞外基质（ECM）是 TME 的主要非细胞成分，不仅为肿瘤细胞和基质细胞提供物理支架，还通过与血管生成和炎症通路的关联，促进肿瘤细胞的扩散。ECM 中的基质金属蛋白酶（MMP）水平升高，可调节 ECM 稳态，促进肿瘤血管生成。

血管内皮细胞代谢与肿瘤血管生成

血管内皮细胞（ECs）是构成血管系统的基本细胞成分，在血管生成的调节中起着核心作用。在正常情况下，成熟的 ECs 通常处于静止状态，但在生长因子的刺激下，可迅速转变为激活、增殖和迁移状态，这主要依赖于 VEGF 信号的调节。

ECs 的代谢状态对血管生成至关重要，其通过糖酵解、脂肪酸氧化和谷氨酰胺代谢等多种代谢途径参与血管生成过程。糖酵解是 ECs 的主要能量生成机制，能产生大量 ATP，为细胞活动提供能量。肿瘤组织中的 ECs 与正常 ECs 相比，发生了代谢重塑，更依赖糖酵解产生 ATP，表现出高糖酵解表型。

在肿瘤微环境中，缺氧、促炎细胞因子和激素信号协同作用，上调糖酵解激活剂 PFKFB3 的表达，促进氧化磷酸化（OXPHOS）向更高效的糖酵解途径转换。此外，TEC 还通过激活戊糖磷酸和丝氨酸生物合成途径来合成核苷酸，增强细胞糖酵解。在缺氧环境中，乳酸的积累不仅影响细胞能量代谢，还通过激活 HIF1α 和 PI3K/AKT 途径促进血管生成。

除糖酵解外，TEC 还通过其他途径进行代谢重塑。例如，TEC 保留了线粒体的基本功能，OXPHOS 可增加细胞利用其他营养物质产生能量的能力，并为生物合成提供代谢物支持细胞增殖。谷氨酰胺代谢也能促进肿瘤 ECs 的增殖，增殖的 ECs 还可利用脂肪酸维持三羧酸（TCA）循环，支持核苷酸合成。研究表明，抑制 PFKFB3 和脂肪酸合成可抑制肿瘤血管生成。

肿瘤血管生成的分子机制和信号通路

肿瘤血管生成受到分子机制和信号通路之间复杂相互作用的影响。多种促血管生成因子及其受体参与了这一过程，这些因子通过激活多种信号转导通路，在肿瘤血管生成的多个阶段协同作用，促进肿瘤相关血管的形成。

VEGF/VEGFRs 信号通路在调节血管通透性和血管生成中起关键作用，尤其是在肿瘤相关血管生成方面。VEGF 家族成员通过与 VEGFR 结合发挥生物学功能，其中 VEGF-A/VEGFR-2 被认为是生理和病理条件下血管生成的核心信号通路。该通路激活下游的 PI3K/AKT/mTOR、p38 MAPK 等信号通路，促进 ECs 的生长、存活和血管生成。

PDGF/PDGFRs 信号通路通过促进血管成熟和周细胞募集，确保新生血管的稳定性。EGF/EGFRs 信号通路在肿瘤中异常表达或激活，可直接刺激肿瘤血管的形成，加速肿瘤的侵袭和扩散。FGF/FGFRs 信号通路在伤口愈合和血管生成中起重要作用，FGF-2 通过诱导 MMP 等的分泌，促进血管生成和细胞外基质的降解。

HGF/c-Met 信号通路在伤口愈合、组织再生和胚胎发生中起重要作用，但在肿瘤中，其异常激活可促进肿瘤细胞的增殖、侵袭、血管生成和耐药性。IGF/IGFRs 信号通路通过增强 ECs 的活力和迁移能力，促进血管生成。TGF-β 在肿瘤发展中具有双向作用，在肿瘤初期抑制肿瘤增殖，而在肿瘤成熟阶段则促进肿瘤生长和血管生成。

缺氧诱导因子 - 1（HIF-1）是细胞对缺氧反应的关键调节因子，由 HIF-1α 和 HIF-1β 两个亚基组成。在缺氧条件下，HIF-1α 与 HIF-1β 结合，激活 VEGF 等关键促血管生成基因的表达，促进肿瘤血管生成，与肿瘤的进展和患者预后密切相关。

核因子 -κB（NF-κB）是一种关键的细胞内转录因子，在炎症反应、免疫调节和细胞生长等多种生物学过程中发挥重要作用。其异常激活与多种疾病的发生发展相关，在癌症中，通过调节 VEGF 等血管生成因子的表达，间接促进肿瘤血管生成。

DNA 甲基化、RNA 甲基化（m6A）、组蛋白修饰和非编码 RNA 等表观遗传调控机制可驱动肿瘤血管生成。例如，DNA 甲基化通过调节 VEGF、IL-8 等基因的表达影响血管生成；m6A 修饰可增强 CAFs 的促血管生成表型；组蛋白修饰通过染色质重塑调节血管生成相关基因；非编码 RNA 如 miR-21 等可通过靶向 STAT3 等途径促进血管生成。

内皮细胞特异性分子 1（ESM1）在血管生成中起重要作用，其表达受 TNF-α、IL-1β 等多种因素调节。ESM1 可通过调节 AKT/NF-κB/Cyclin D1 等信号通路，影响肿瘤细胞的增殖、迁移和血管生成。ANGPT2-TIE2 信号通路是调节血管生成和稳态的关键系统，ANG2 可竞争性抑制 ANG1 与 TIE2 的结合，促进血管生成，其高表达与肿瘤进展密切相关。ANGPTLs 与 Ang 结构相似，虽不与 Ang 受体结合，但参与血管生成、代谢过程和炎症反应，在肿瘤进展中发挥重要作用。

肿瘤学中的抗血管生成靶向疗法

抗血管生成疗法是有效抑制肿瘤生长和转移的关键策略，通过阻断血管生成来切断肿瘤的血液供应。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准 14 种靶向抗血管生成药物，主要包括单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂，这些药物在多种癌症治疗中显示出显著效果。

贝伐单抗（Bevacizumab）是一种抗 VEGF 单克隆抗体，在多种恶性肿瘤治疗中展现出疗效。在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中，与紫杉醇和卡铂化疗联合使用，可显著延长患者的总生存期（OS）、无进展生存期（PFS），提高客观缓解率（ORR），但也会增加出血等严重副作用的风险。

雷莫西尤单抗（Ramucirumab）是针对 VEGFR-2 的单克隆抗体，通过阻断 VEGF 信号抑制肿瘤血管生成。在 NSCLC 和胃食管交界腺癌等癌症的治疗中，与其他药物联合使用，可改善患者的 OS 和 PFS。

奥拉单抗（Olaratumab）是靶向 PDGFRα 的单克隆抗体，用于治疗软组织肉瘤，但在转移性胰腺导管腺癌的治疗中，与白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨联合使用，未能显著改善患者的 OS 和 PFS。

度伐利尤单抗（Durvalumab）和阿替利珠单抗（Atezolizumab）是抗 PD-L1 单克隆抗体，可增强 T 细胞对肿瘤的免疫反应。在肝细胞癌（HCC）的治疗中，与贝伐单抗联合使用，可显著延长患者的 OS 和 PFS，提高 ORR。

阿柏西普（Aflibercept）和 ziv-aflibercept 是重组融合蛋白，通过竞争性结合 VEGF 配体，抑制 VEGFR 介导的信号通路，在转移性结直肠癌等癌症治疗中具有显著疗效。

针对 HIF-1α 或相关途径的多种药物显示出抗血管生成活性，如 EZN-2208、CRLX101 等，但这些药物在临床试验中的疗效和安全性仍需进一步评估。

依维莫司（Everolimus）和替西罗莫司（Temsirolimus）是 mTOR 抑制剂，在转移性肾细胞癌（RCC）的治疗中发挥重要作用。依维莫司可抑制肿瘤细胞增殖和血管生成，替西罗莫司在一线治疗中可改善患者的 OS 和 PFS。

沙利度胺（Thalidomide）和来那度胺（Lenalidomide）是免疫调节药物，在血液系统恶性肿瘤的治疗中具有显著疗效。沙利度胺因其抗血管生成和免疫调节特性，被批准用于治疗红斑结节性麻风病和多发性骨髓瘤；来那度胺是沙利度胺的优化衍生物，可抑制肿瘤细胞增殖，激活 T 细胞释放 IL-2，被批准用于复发 / 难治性套细胞淋巴瘤的治疗。

索拉非尼（Sorafenib）是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），通过靶向 VEGFR1/2/3、PDGFRβ 等，抑制肿瘤生长和血管生成。在晚期 HCC 的治疗中，索拉非尼作为一线治疗药物，显著延长了患者的 OS。

舒尼替尼（Sunitinib）、帕唑帕尼（Pazopanib）、阿昔替尼（Axitinib）等多靶点 TKI 通过抑制 VEGFR 和 PDGFR 等，阻碍血管生成。这些药物在不同肿瘤的治疗中显示出一定疗效，但也存在副作用，如帕唑帕尼可能导致高血压等心血管事件。

伏罗尼布（Vorolanib）、乐伐替尼（Lenvatinib）等其他多靶点激酶抑制剂通过阻断多种酪氨酸激酶受体，抑制肿瘤增殖、侵袭、转移和血管生成。这些药物在不同肿瘤的治疗中展现出潜力，如乐伐替尼与其他药物联合使用，可用于晚期 RCC 和 HCC 的治疗。

抗血管生成抑制剂在癌症治疗中面临诸多挑战，如肿瘤复发、耐药性、缺乏有效的生物标志物、作用持续时间短和不良反应等。肿瘤对这些抑制剂产生耐药性的机制复杂，包括选择性促血管生成途径的上调和血管周围细胞的募集等。此外，不同阶段的肿瘤对治疗的敏感性不同，早期肿瘤对治疗更为敏感，而晚期肿瘤由于血管网络复杂，治疗效果较差。

抗癌治疗中的血管促进策略

血管促进策略是一种新兴的抗癌治疗方法，与传统的抗血管生成疗法不同，其旨在培养功能性血管网络，缓解肿瘤缺氧状态，提高药物递送效率。该策略基于增加血管密度和灌注可使肿瘤对后续的细胞毒性或免疫治疗更敏感的原理。

低剂量的整合素抑制剂如西仑吉肽（cilengitide），可通过促进 VEGFR2 循环，增强 VEGF 介导的信号传导，促进血管生成。与血管扩张剂和化疗药物联合使用时，可增加血管密度和血流，提高药物在肿瘤组织中的渗透。例如，在胰腺癌和 NSCLC 的小鼠模型中，这种联合治疗显著抑制了肿瘤生长，减少了转移。

MT1-MMP 激活的脂质体（MC-TDOX）设计中包含低密度的西仑吉肽，可在肿瘤内皮细胞中释放西仑吉肽，促进血管生成，改善肿瘤血液灌注，增强脂质体在肿瘤中的积累，随后通过热触发释放阿霉素，协同抑制肿瘤生长。

阿瑞布林甲磺酸盐（eribulin mesylate）是一种微管动力学抑制剂，具有抗肿瘤和促血管生成的双重特性。与卡培他滨或紫杉醇联合使用时，不仅可增强血管密度和氧合，还能增强抗肿瘤免疫反应，有效抑制肿瘤生长。

溶血磷脂酸（LPA）是一种生物活性磷脂，可促进形成可渗透的血管网络。通过激活肿瘤内皮细胞表面的 LPA4 受体，诱导 VE-cadherin 在粘附连接处的膜定位，增强内皮细胞粘附。在结直肠癌和肺癌的临床前模型中，LPA 与 5 - 氟尿嘧啶或奥沙利铂联合使用，可显著提高化疗药物在肿瘤组织中的渗透性，抑制肿瘤生长。

基于一氧化氮（NO）的疗法也显示出促进血管生成的潜力。NO 与紫杉醇通过 TPGS 基聚合物混合胶束系统共递送时，可改善肿瘤血管通透性，增强血液灌注，增加血管密度，提高药物积累，同时抑制肿瘤生长，降低转移风险。

尽管血管促进疗法取得了一定进展，但在优化给药方案和确定监测治疗时间窗口的生物标志物方面仍面临挑战。未来的研究可考虑将血管促进疗法与免疫疗法或代谢抑制剂联合使用，以增强抗肿瘤反应。

结论

肿瘤血管生成过程中，复杂的分子机制和信号通路相互作用，形成了精细的调控网络，为靶向治疗方法的探索和开发提供了众多潜在靶点。抗血管生成疗法已成为当前抗肿瘤治疗领域的常用策略之一，但仍面临药物耐药性、不良反应和缺乏有效生物标志物等挑战。

持续的研究对于改进这些疗法、提高疗效和减少副作用至关重要，有望为癌症患者带来更好的治疗效果。未来抗血管生成疗法的发展方向在于深入探索复杂的肿瘤微环境，开发多靶点药物，并将抗血管生成策略与免疫疗法等其他治疗方式相结合，以克服耐药性，增强治疗反应，为癌症治疗带来新的突破。