过多或过少的大脑同步可能是自闭症分型的基础

bioRxiv：Biological subtyping of autism via cross-species fMRI

自闭症小鼠模型的功能连接差异指向两种亚型，这两种亚型与某些患有自闭症的人的模式相对应。

　　

二十种自闭症小鼠模型可以根据全脑的功能连接被分为两种亚型，一份新的预印本报告称。这些亚型反映了不同分子通路的变化，并且与大型数据集中近四分之一的自闭症患者相匹配。

“这项工作推动了研究进展”，斯坦福大学精神病学和行为科学临床副教授考斯塔布·苏佩卡尔（Kaustubh Supekar）说，他没有参与这项研究，这是“理解自闭症异质性的第一步”。

自闭症的多样性使其生物学研究和治疗方法的开发变得具有挑战性。许多论文根据自闭症患者的表型将他们分为不同的亚型，但“这些只是基于统计的方法”，意大利技术研究院高级研究员、该研究调查员阿莱桑德罗·戈齐（Alessandro Gozzi）说。“对于这种方法没有生物学上的验证。”

因此，戈齐和他的团队在小鼠模型中寻找亚型——这是一个可以探究生物机制的系统——然后检查人类是否可以被分为类似的群体。他们使用功能性磁共振成像（fMRI）来测量17种具有与自闭症相关的基因改变的小鼠模型全脑的全局功能连接，即活跃区域之间的同步性。他们还评估了一种涉及母体炎症的小鼠模型，另一种与特发性自闭症相关的小鼠模型，以及第三种涉及与小胶质细胞功能相关基因改变的小鼠模型。

加拿大西安大略大学医学生物物理学和医学影像学教授拉维·梅农（Ravi Menon）说，该研究强调了功能数据，这使得该项目与以往专注于结构数据的自闭症小鼠模型神经影像学研究有所不同，他没有参与这项工作。

这些模型根据大脑区域的主要模式被分为高连接性和低连接性亚型。与野生型同窝小鼠的同步性相比，高连接性亚型中活跃的大脑区域过度同步，而低连接性亚型中则不同步。

一些大脑区域——例如内侧前额叶皮层、纹状体和基底前脑——在两种亚型中以相反的方式被牵涉其中。其他区域则显示出亚型特异性变化，包括在高连接性组中的海马体和杏仁核，以及在低连接性组中的下丘脑和体感运动皮层。

为了确定每种亚型背后的潜在生物学机制，研究人员列出每个模型中与突变或敲除基因相互作用的每一个基因，以及与这些基因相互作用的每一种蛋白质，并去除了两个群体共有的部分。“然后你得到这个超大组的蛋白质，我们可以看到哪些通路在偶然水平之上被代表了”，戈齐说。高连接性组的免疫和转录通路功能失调，而低连接性组显示出突触功能受损。

基于小鼠的亚型也可以解释人类的一些差异。梅农说，与神经典型对照组相比，来自940名5至30岁的特发性自闭症患者（其中大多数来自自闭症脑成像数据交换数据集（ABIDE））的fMRI扫描中，约24%可以被分为高或低连接性亚型，这是一个“相当强烈的效果”。

戈齐说，这种跨物种的转化程度令人惊讶。“作为一名小鼠研究人员，我原本以为会是零（百分比）。” 根据使用艾伦研究所人类大脑图谱和自闭症患者死后大脑组织的分析，人类中也有相同类型的通路被改变：低连接性亚型中的突触通路和高连接性亚型中的免疫通路。

“这项研究的比较方面有助于我们验证并对我们的小鼠模型充满信心”，加州大学洛杉矶分校神经外科副教授珍妮尔·勒贝尔（Janel Le Belle）说，她没有参与这项研究。“看到这种成功的转化非常、非常有帮助。”

苏佩卡尔说，这项工作的局限性之一是它没有描述亚型的临床特征。相反，研究人员比较了自闭症诊断观察量表第二版（ADOS-2）的得分，这是一个衡量特征严重程度的指标，发现高连接性亚型的人比低连接性亚型的人有更严重的特征。

2023年另一项基于连接性的亚型研究将自闭症患者分为四个亚型，每个亚型都有不同的临床特征。例如，一组显示出增加的重复行为，另一组则面临更大的社交挑战。如果没有小鼠研究中相同水平的临床细节，就很难比较这两组亚型，威尔康奈尔医学院康纳·利斯顿（Conor Liston）实验室的博士后研究员阿曼达·布赫（Amanda Buch）说，她参与了2023年的研究。

然而，由于表型数据的收集方式不同，ABIDE数据集无法进行这种详细的临床特征描述，该数据集的创建者、纽约儿童心理研究所自闭症中心研究主任阿德里亚娜·迪·马尔蒂诺（Adriana Di Martino）说，她也是这项新研究的调查员。过去，批评者曾指出这些问题对该数据集是一个重大限制。“迫切需要更广泛、协调一致且深入的表型信息”，以使寻找亚型的过程“呈指数级地更有成效”。

布赫说，她也希望看到不同的聚类方法是否能得出相同的两个亚型。“大多数聚类方法总是能找到聚类”，她说，因此使用不同算法找到相同的亚型将加强研究结果。

苏佩卡尔说，看看这两个亚型在发育过程中如何变化也很有趣。实际上，功能连接可能会发生巨大变化——在一些纵向研究中，具有高连接性的儿童在长大后会变得低连接。

苏佩卡尔补充说：“你根据他们当前的连接模式，给个体赋予了一个永久的特征或永久的标签，而这种模式是灵活的，但内部生物学将保持不变。”

戈齐说，他对这个问题也很感兴趣，他目前正在从事一个与小鼠模型连接性发育变化相关的项目。他还想使用更多的小鼠模型——也许是80或90个——来在更广泛的低连接性和高连接性类别中创建“下一个分支”的亚型。