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卵巢癌（OC）晚期发现率高、术后或化疗后复发率高，治疗策略急需创新。研究人员围绕内皮细胞特异性分子 1（ESM1）展开研究，发现其通过 IGF2BP3/ESM1/KLF10/BECN1 正反馈调节脂质代谢，这有望成为 OC 治疗新靶点，为 OC 治疗提供新方向。
卵巢癌，这个隐匿在女性健康背后的 “杀手”，长期以来让医学界头疼不已。它常常在悄无声息中发展，等到被发现时往往已到晚期，即便经过手术和化疗，高复发率依旧是患者康复路上难以跨越的 “大山”。传统的治疗手段似乎逐渐陷入困境，开发新的治疗策略迫在眉睫。在这样的背景下，南华大学附属第二医院、南华大学衡阳医学院等机构的研究人员勇挑重担，开展了一项意义重大的研究。最终，他们的研究成果发表在《Cell Death and Disease》杂志上。
研究人员的目光聚焦在内皮细胞特异性分子 1（ESM1）上，试图揭开它在卵巢癌中神秘的面纱。经过一系列的研究，他们发现 ESM1 通过 IGF2BP3/ESM1/KLF10/BECN1 正反馈回路调控脂质代谢，这一发现为卵巢癌的治疗开辟了全新的道路，有望成为极具潜力的治疗靶点。
为了深入探究这一复杂的机制，研究人员运用了多种关键技术方法。他们对细胞进行培养和处理，构建了异种移植小鼠模型，以此模拟体内环境；通过定量实时聚合酶链反应（RT-qPCR）、蛋白质免疫印迹（Western blot）等技术检测基因和蛋白的表达水平；运用 mRNA 测序筛选差异基因，采用双荧光素酶报告实验、免疫共沉淀（Co-IP）等技术深入分析分子间的调控机制；还对卵巢癌组织芯片进行多重免疫荧光分析，从临床样本层面验证研究结果。
研究结果主要如下：
- ESM1 沉默对卵巢癌细胞脂质代谢的影响：研究人员通过沉默 ESM1 发现，其能减少胆固醇合成、促进脂肪分解。实验中，他们使用中和抗体阻断分泌型 ESM1，发现影响脂质代谢的是细胞内积累的 ESM1。沉默 ESM1 后，卵巢癌细胞活力下降，脂肪酸合成、胆固醇生物合成、脂肪酸摄取相关指标下调，脂质分解指标上调，细胞内中性脂质、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）和非酯化脂肪酸（NEFA）含量降低 。
- ESM1 调控脂质代谢与 BECN1 的关系：对沉默 ESM1 的 SKOV3 细胞进行 mRNA 测序，发现与自噬相关的 BECN1 表达上调。动物实验也证实，ESM1 沉默可降低肿瘤重量，上调 BECN1 表达，改变脂质代谢相关蛋白表达，影响血清中 TG、NEFA 和 TC 含量，且 BECN1 表达与这些脂质含量呈显著负相关 。
- BECN1 在 ESM1 调控脂质代谢中的作用：在卵巢癌细胞中过表达 ESM1 和 BECN1，发现 BECN1 能部分抑制 ESM1 介导的脂质代谢调节。BECN1 过表达可逆转 ESM1 过表达对脂肪分解和胆固醇生成的促进作用，减少中性脂质积累，抑制 TG、NEFA 和 TC 的积累 。
- ESM1 对 BECN1 介导自噬的影响：研究表明，ESM1 通过抑制 BECN1 介导的自噬来抑制脂肪分解。ESM1 沉默会提高卵巢癌细胞的自噬水平，而 BECN1 沉默可逆转这一现象，改变脂质代谢相关蛋白表达和脂质含量。使用自噬抑制剂氯喹（CQ）也证实了自噬在 ESM1 调节脂质代谢中的重要性 。
- KLF10 对 BECN1 的调控及在脂质代谢中的作用：分析发现 ESM1 可能通过抑制转录因子 KLF10 的活性来抑制 BECN1 表达。实验表明，ESM1 沉默可促进 KLF10 转录和翻译，KLF10 过表达能部分逆转 ESM1 过表达诱导的中性脂质和胆固醇积累，且 KLF10 与 BECN1 启动子存在相互作用 。
- BECN1 与 HSPA5/HMGCR 的相互作用及对胆固醇生成的影响：研究发现 BECN1 可能通过与 HSPA5 竞争性结合来调节 HMGCR 表达，抑制胆固醇生成。BECN1 与 HSPA5、HSPA5 与 HMGCR 存在相互作用，BECN1 过表达可促进 HMGCR 的泛素化降解，抑制胆固醇积累，而 ESM1 可调节这一过程 。
- IGF2BP3 与胆固醇含量及 ESM1 mRNA 稳定性的关系：研究发现 IGF2BP3 表达与胆固醇含量相关，且能调节 ESM1 mRNA 稳定性。外源性胆固醇可促进卵巢癌细胞中 ESM1 和 IGF2BP3 的表达，提高 ESM1 mRNA 的 m6A 水平，延缓其降解。沉默或过表达 IGF2BP3 可影响 ESM1 蛋白表达和 mRNA 稳定性 。
- m6A 甲基化修饰的 ESM1 在体内对脂质代谢的调控：动物实验显示，m6A 甲基化修饰的 ESM1 在体内可调节脂质代谢。沉默或过表达 IGF2BP3 可影响肿瘤生长和脂质代谢相关指标，证实了 ESM1 通过 IGF2BP3 调节脂质代谢的体内机制 。
- IGF2BP3/ESM1/KLF10/BECN1 轴在卵巢癌组织中的临床验证：对 94 例卵巢癌患者的肿瘤组织分析发现，ESM1、HMGCR 和 SCD1 的表达与患者生存期显著相关，在 IGF2BP3 或 SCD1 高表达的患者中，ESM1 低表达者生存期更长，表明 ESM1 可作为卵巢癌预后指标 。
在研究结论与讨论部分，研究人员明确指出，ESM1 通过 IGF2BP3/ESM1/KLF10/BECN1 正反馈回路调控卵巢癌脂质代谢，促进肿瘤生长，有望成为卵巢癌预后生物标志物和有效治疗靶点。该研究成功揭示了癌基因 ESM1 调控卵巢癌脂质代谢的具体机制，为卵巢癌治疗方法的开发提供了有力支持。不过，研究也存在一定的局限性，如仅探索了部分相关因素，BECN1/HSPA5/HMGCR 之间的确切调控机制还需进一步深入研究。但总体而言，这项研究为卵巢癌治疗领域点亮了一盏新的明灯，为后续研究和临床实践奠定了重要基础，有望推动卵巢癌治疗取得新的突破。
