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为解决胃癌缺乏有效靶向治疗，预后差的问题，研究人员开展了 SLC25A42 在胃癌细胞代谢和恶性特性中作用及机制的研究。结果发现 SLC25A42 在胃癌患者中上调且预后差，它可促进胃癌细胞增殖、抑制铁死亡，有望成为胃癌治疗靶点。
在癌症的 “战场” 上，胃癌一直是个强劲的 “对手”。它是全球范围内致命的恶性肿瘤之一，即便现代医学在手术、放化疗方面不断进步，可由于缺乏有效的靶向治疗手段，胃癌患者的预后依旧不容乐观。探寻驱动胃癌发生发展的关键分子因素，解锁针对性的治疗策略和靶点，成为了医学领域亟待攻克的难题。
线粒体，这个细胞中的 “能量工厂”，不仅为细胞活动提供能量，还在细胞的生死存亡、活性氧（ROS）生成、钙平衡维持等众多关键过程中扮演重要角色。它的正常运作对细胞至关重要，一旦出现功能异常，就与多种生理紊乱，尤其是癌症紧密相关。然而，癌细胞中线粒体功能异常的 “幕后推手” 却尚未完全明晰。
溶质载体家族 25 成员 42（Solute Carrier Family 25 Member 42，SLC25A42），作为线粒体蛋白，负责辅酶 A（CoA）的转运。CoA 在众多生化反应中是不可或缺的辅助因子，对细胞代谢意义重大。尽管 SLC25A42 的突变已被证实与线粒体肌病、脑肌病相关，但它在人类癌症进展中的作用却一直是个未解之谜。
为了揭开这个谜团，空军军医大学的研究人员开展了深入研究。他们的研究成果发表在《Cell Death and Disease》杂志上，为胃癌的治疗带来了新的曙光。
研究人员在开展研究时，运用了多种关键技术方法。临床样本方面，从空军军医大学唐都医院收集了 450 例胃癌患者的样本。细胞实验中，培养了多种胃癌细胞系（SNU - 638、MKN - 1、HGC - 27、MKN - 45、SNU - 216）和正常胃细胞系（GES - 1） 。同时，采用定量 PCR（qPCR）、蛋白质免疫印迹（Western blot analysis）、免疫组化（IHC）等技术检测基因和蛋白表达水平；利用基因沉默和过表达技术改变 SLC25A42 表达；借助 CCK - 8 细胞增殖实验、EdU 实验、集落形成实验等评估细胞增殖能力；通过划痕实验、Transwell 实验研究细胞迁移和侵袭能力；构建裸鼠皮下肿瘤模型和肺转移模型进行体内研究。
研究结果如下：
- SLC25A42 在胃癌患者中高表达且预后差：研究人员通过 qPCR 和 IHC 检测发现，胃癌组织中 SLC25A42 的表达明显高于正常胃组织，且肿瘤越大、分期越晚，SLC25A42 表达越高。对患者生存分析显示，SLC25A42 低表达的患者总生存期（OS）和无病生存期（DFS）更优。
- SLC25A42 促进胃癌细胞增殖并抑制其死亡：体外实验中，敲低 SLC25A42 显著抑制 MKN - 1 和 MKN - 45 细胞增殖，而过表达 SLC25A42 则促进 SNU - 638 和 HGC - 27 细胞增殖。同时，敲低 SLC25A42 增加细胞死亡，过表达则减少细胞死亡，但二者对细胞周期分布无明显影响，且对细胞迁移和侵袭能力也无显著作用。体内实验也证实，敲低 SLC25A42 抑制裸鼠皮下肿瘤生长，过表达则促进肿瘤生长，且 SLC25A42 可抑制肿瘤细胞凋亡，对肺转移无明显影响。
- SLC25A42 抑制胃癌细胞铁死亡：研究发现，敲低 SLC25A42 诱导的胃癌细胞死亡可被铁死亡抑制剂 Fer - 1 显著逆转，而其他细胞死亡类型的抑制剂无此作用。同时，敲低 SLC25A42 会使细胞脂质过氧化和 Fe2 +水平升高，过表达则降低这些指标，且体内实验也验证了这一结果。
- SLC25A42 增强胃癌细胞脂肪酸氧化（FAO）支持的线粒体呼吸活动：研究证实 SLC25A42 主要在线粒体中表达。敲低 SLC25A42 降低线粒体氧消耗率（OCR）、膜电位和能量产生，过表达则相反。通过抑制剂实验发现，抑制 FAO 可显著削弱 SLC25A42 过表达对线粒体呼吸的激活作用，而抑制糖酵解和谷氨酰胺分解无明显影响，进一步验证了 SLC25A42 通过增强 FAO 来提升线粒体呼吸活动。
- SLC25A42 通过激活 FAO 促进胃癌细胞增殖并抑制铁死亡：检测细胞脂质含量发现，敲低 SLC25A42 使细胞脂质增多，过表达则减少脂质。同时，敲低 SLC25A42 降低 NADPH 水平，增加 ROS 水平，过表达则相反。抑制 FAO 可消除 SLC25A42 过表达对胃癌细胞增殖的促进作用，并挽救被抑制的铁死亡，表明 SLC25A42 通过激活 FAO 促进细胞增殖、抑制铁死亡。
- SLC25A42 通过上调 CPT2 的乙酰化和表达重编程胃癌细胞脂质代谢：研究发现，SLC25A42 可调节 FAO 关键酶 CPT2 的表达，敲低 SLC25A42 降低 CPT2 表达，过表达则升高其表达。SLC25A42 还影响 CPT2 的稳定性和乙酰化水平，抑制 SIRT3 可挽救 SLC25A42 敲低导致的 CPT2 下调，激活 SIRT3 则消除 SLC25A42 过表达引起的 CPT2 上调。此外，过表达 CPT2 可减弱 SLC25A42 敲低诱导的铁死亡，敲低 CPT2 则挽救 SLC25A42 过表达抑制的铁死亡，证实 CPT2 是 SLC25A42 抑制铁死亡所必需的。进一步研究发现，TIP60 可能是负责 CPT2 乙酰化的酶，SLC25A42 可能促进 CPT2 在 K239 位点的乙酰化。
研究结论和讨论部分指出，SLC25A42 在胃癌患者中上调且与预后不良相关，它通过上调 CPT2 的乙酰化和表达来重编程脂质代谢，促进癌细胞存活并抑制铁死亡，在胃癌发生发展中起关键致癌作用。这一发现为胃癌的治疗提供了新的潜在靶点，有望开发针对 SLC25A42 的靶向治疗策略，提高胃癌患者的治疗效果和生存率，对推动胃癌精准治疗的发展具有重要意义。但同时，研究中也发现不同细胞中 CPT2 乙酰化对 FAO 的影响存在差异，仍需进一步深入研究，以更全面地了解 SLC25A42 在癌症代谢中的作用机制。
