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为探究膀胱癌（BC）中 TACC3 上调机制及其在有氧糖酵解中的作用，研究人员开展相关研究。结果发现 E2F3 激活 TACC3 转录，TACC3 通过调节 c-Myc 乙酰化促进糖酵解。该研究为 BC 治疗提供新靶点，具有重要意义。
在癌症的世界里，代谢重编程就像癌细胞的 “秘密武器”，其中有氧糖酵解（也被称为 “Warburg 效应”）尤为突出。癌细胞即使在氧气充足的情况下，也疯狂地将葡萄糖转化为乳酸，借此获取足够的能量和生物分子，实现快速生长和增殖。膀胱癌作为全球常见的恶性肿瘤之一，严重威胁着人们的健康，特别是男性群体。目前，晚期膀胱癌的标准治疗方案是根治性膀胱切除术联合围手术期顺铂化疗，但大部分患者最终会产生化疗耐药，这一难题严重阻碍了膀胱癌治疗的进展。
在这样的背景下，广东省人民医院（广东省医学科学院）、广州医科大学附属肿瘤医院等机构的研究人员展开了深入研究。他们聚焦于 Transforming Acidic Coiled-Coil Containing Protein 3（TACC3），这个与多种癌症进展相关的蛋白，在膀胱癌中的作用却并不明晰。研究人员希望弄清楚 TACC3 上调的机制以及它在膀胱癌有氧糖酵解过程中扮演的角色，该研究成果发表在《Cell Death and Disease》上。
研究人员在这项研究中运用了多种关键技术方法。通过 RNA 测序（RNA-seq）分析基因表达变化；利用染色质免疫沉淀 - 定量聚合酶链反应（ChIP-qPCR）确定蛋白与基因启动子区域的结合情况；借助双荧光素酶报告基因实验检测基因启动子活性；还构建了动物模型，进行体内实验验证相关结论，实验样本来源于购买的细胞系以及构建的稳定细胞株 。
研究结果如下：
- TACC3 是 E2F3 的靶基因：研究人员分析了多种膀胱癌（BC）细胞系的 mRNA 表达谱，发现 E2F 家族蛋白在与 TACC3 mRNA 水平正相关的基因中显著富集，其中 E2F3 尤为突出。在 BC 细胞系中，TACC3 mRNA 表达与 E2F3 mRNA 表达呈正相关，E2F3 基因扩增的细胞系中 TACC3 表达更高。进一步研究发现，E2F3 能直接结合到 TACC3 基因组调控区域的 E2F 反应元件（E2F-REs）上，激活其转录。
- TACC3 促进有氧糖酵解：对 TACC3 稳定敲低的 5637 细胞进行 RNA-seq 和基因集富集分析（GSEA），发现糖酵解相关通路受到抑制。实验表明，TACC3 敲低会降低细胞的细胞外酸化率（ECAR）、糖酵解质子外流率（glycoPER），减少葡萄糖消耗和乳酸产生，同时关键糖酵解酶表达下调；反之，TACC3 过表达则会增强这些代谢活动。
- 抑制糖酵解途径抑制 TACC3 诱导的细胞增殖：在体内实验中，TACC3 敲低的 5637 细胞形成的肿瘤体积和重量明显小于对照组。使用己糖激酶抑制剂 2 - 脱氧 - D - 葡萄糖（2-DG）处理后，TACC3 过表达促进的细胞生长和集落形成能力被抑制，在体内 TACC3 过表达增强的肿瘤生长也被 2-DG 削弱。
- TACC3 促进有氧糖酵解依赖于 c-Myc：分析 RNA-seq 数据发现，TACC3 敲低会减少 MYC 靶基因的富集。ChIP-qPCR 和双荧光素酶报告基因实验表明，TACC3 过表达会增强 c-Myc 与关键糖酵解基因启动子的结合，促进其转录。功能挽救实验证实，c-Myc 敲低会消除 TACC3 过表达对糖酵解的促进作用，c-Myc 过表达则能逆转 TACC3 敲低对糖酵解的抑制作用。
- TACC3 与 c-Myc 相互作用并调节其转录活性：通过免疫共沉淀（Co-IP）实验证实 TACC3 与 c-Myc 存在相互作用，TACC3 的 TACC 结构域介导了这种相互作用。免疫荧光分析显示两者在细胞核中共定位。TACC3 还会影响 c-Myc 与 MAX 的结合，进而调节 c-Myc 的转录活性。
- TACC3 促进 c-Myc 的乙酰化：利用 BioGRID 数据库分析发现，TACC3 和 c-Myc 存在共同结合蛋白，其中组蛋白乙酰转移酶 KAT2B（PCAF）引起了研究人员的关注。实验表明，TACC3 通过招募 PCAF 促进 c-Myc 在赖氨酸 323（K323）位点的乙酰化，同时拮抗去乙酰化酶 SIRT1。c-Myc 的乙酰化会增强其稳定性，促进膀胱癌细胞的增殖和集落形成。
在讨论部分，研究人员指出，虽然发现了 E2F3 对 TACC3 转录的激活作用，但 E2F 家族成员与 TACC3 之间可能存在更复杂的调控环路，值得进一步研究。同时，TACC3 对丙酮酸激酶 M2（PKM2）的调控机制也有待深入探索，其可能影响 PKM2 在代谢和核功能方面的双重作用。此外，c-Myc 乙酰化与泛素化之间的关系也存在诸多未解之谜。
总的来说，这项研究揭示了 E2F3 激活 TACC3 转录，TACC3 与 c-Myc 相互作用促进其乙酰化，进而上调关键糖酵解基因，支持膀胱癌生长的分子机制。这为膀胱癌的治疗提供了新的潜在靶点 ——TACC3/c-Myc 轴，有望通过靶向该轴打破癌细胞的代谢依赖，阻碍膀胱癌的进展，为膀胱癌患者带来新的希望。
