综述：罕见同源重组修复（HRR）基因改变对转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi）疗效的预测作用：随机对照试验的荟萃分析
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这篇综述通过对五项随机 III 期试验进行荟萃分析，评估 PARPi 对携带四种罕见 HRR 基因（CDK12、PALB2、ATM、CHEK2）改变的 mCRPC 患者的疗效。结果显示，CDK12 改变可预测 PARPi 对无影像学进展生存期（rPFS）的获益，特定基因组合也有预测作用。
### 背景
转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中，携带 BRCA1/2 突变的患者对聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi）有显著反应。然而，对于除 BRCA 之外的同源重组修复（HRR）基因发生改变的 mCRPC 患者，PARPi 的疗效尚不明确。
目的
本次荟萃分析旨在评估 PARPi 对携带四种罕见 HRR 基因（即 CDK12、PALB2、ATM 和 CHEK2）改变的 mCRPC 患者的疗效。
患者和方法
通过检索 Medline/PubMed、Cochrane 图书馆和美国临床肿瘤学会（ASCO）会议摘要，筛选出五项随机 III 期试验（PROfound、PROpel、MAGNITUDE、TALAPRO - 2、TRITON3）。数据提取遵循 PRISMA 声明。根据研究的异质性，采用固定效应模型或随机效应模型计算主要终点指标，即影像学无进展生存期（rPFS）和总生存期（OS）及其相对 95% 置信区间（CI）。使用 RevMan 软件（v.5.2.3）进行荟萃分析。
结果
在携带 CDK12 改变的 mCRPC 患者中，PARPi 显著改善了 rPFS（风险比（HR）=0.65；p = 0.02），但对 OS 没有明显益处。在携带 ATM、CHEK2 或 PALB2 改变的患者中，无论是 rPFS 还是 OS，都未观察到显著获益。由于这些罕见突变的发生率较低，研究人员将它们分组为基因 panel 进行分析。结果发现，当将 CDK12 和 PALB2 组合时（HR = 0.63；p = 0.009），患者具有显著的 rPFS 优势；当基因 panel 中再加入 CHEK2 时，也能观察到类似的 rPFS 获益（HR = 0.69；p = 0.01） 。
结论
CDK12 改变可被视为预测 PARPi 治疗 mCRPC 患者 rPFS 获益的生物标志物。将 CDK12 和 PALB2 组合，无论是否加入 CHEK2 突变的基因 panel，同样能够预测 PARPi 治疗 mCRPC 患者的 rPFS 获益情况。这一研究结果为 mCRPC 患者的精准治疗提供了重要依据，有助于临床医生根据患者的基因特征选择更合适的治疗方案，进一步优化 PARPi 在 mCRPC 治疗中的应用 。
