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为解决类风湿关节炎（RA）治疗中药物疗效及给药时间问题，研究人员开展了巴瑞替尼（BAR）不同时间给药的多中心非随机对照研究。结果显示夜间服用 4mg BAR（BAR4EVE）疗效更佳，这为 RA 治疗中 JAK 抑制剂的使用提供新方向，对临床实践意义重大。
类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是一种令人困扰的自身免疫性疾病，就像身体里的 “小恶魔”，由多种自身免疫反应引发。免疫系统误将关节等组织当作 “敌人” 攻击，导致关节疼痛、肿胀、畸形，严重影响患者的生活质量。在这场与疾病的 “战斗” 中，细胞因子如白细胞介素 - 6（IL-6）和肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）起着关键作用，它们参与疾病的发生、发展和预后。目前的治疗手段，如生物改善病情抗风湿药（bDMARDs）和 Janus 激酶抑制剂（JAK-I），虽能在一定程度上控制病情，但存在价格昂贵、部分患者疗效不佳的问题。而且，人体的昼夜节律就像一个精准的 “生物钟”，控制着睡眠、饮食、代谢等基本生命活动，其中细胞因子的分泌也有昼夜节律，在 RA 患者中，炎症细胞因子在深夜到清晨达到高峰。基于此，研究人员猜测能否根据细胞因子的分泌节律来调整药物服用时间，从而提高药物疗效呢？带着这个疑问，来自日本的研究人员开展了相关研究，该研究成果发表在《Arthritis Research & Therapy》上。
研究人员采用了多中心非随机对照研究的方法。研究对象为 122 名 RA 患者，这些患者来自四个地区医院。研究人员根据患者年龄、肾功能和经济状况等因素，将患者分为四组，分别是早上服用 2mg 巴瑞替尼（BAR2MORN）、晚上服用 2mg 巴瑞替尼（BAR2EVE）、早上服用 4mg 巴瑞替尼（BAR4MORN）、晚上服用 4mg 巴瑞替尼（BAR4EVE）。研究过程中，记录患者治疗过程中的各项指标，通过倾向得分逆概率加权法（IPTW）调整患者背景差异，减少选择偏倚。
研究结果显示：在患者人口统计学方面，122 名患者中 114 名符合标准并接受了至少一剂研究药物。在不同治疗组中，患者的年龄、性别、疾病持续时间等基线特征存在一定差异，但经过 IPTW 调整后，大部分特征达到平衡。疗效方面，在第 12 周时，BAR4EVE 组达到 ACR20（美国风湿病学会标准改善 20%）的患者比例显著高于 BAR4MORN 组（78.2% vs. 43.3%，p<0.001）；BAR2EVE 组在第 4、24、52 周的 ACR20 以及第 4、12 周的 ACR50（美国风湿病学会标准改善 50%）均高于 BAR2MORN 组。在 4mg 剂量组中，BAR4EVE 在多个时间点的 ACR20/50/70（美国风湿病学会标准改善 70%）指标表现更优，且在第 4、8 周时临床疾病活动指数（CDAI）改善明显，疾病活动评分 28 - 红细胞沉降率（DAS28-ESR）在第 8 周也得到显著改善。安全性方面，四组不良事件发生率相似，严重不良事件在不同组均有发生，但未观察到主要不良心血管事件或静脉血栓栓塞。
在研究结论与讨论部分，夜间服用巴瑞替尼（尤其是 4mg 剂量）能使患者更快产生药物反应，在多个疗效指标上优于早上服药，这表明基于细胞因子分泌的时间疗法具有显著效果。与之前夜间服用糖皮质激素（GC）的研究相比，该研究基于更多真实世界终点，证明了巴瑞替尼时间疗法的高效性。同时，巴瑞替尼代谢较快，夜间服用可在细胞因子分泌高峰时维持血药浓度，且未发现夜间服药会增加不良事件发生率。然而，该研究也存在一些局限性，如未完全调整所有混杂因素、样本量较小且仅针对日本患者、甲氨蝶呤（MTX）使用情况存在不平衡、研究后期 dropout 率较高等。尽管如此，这项研究为 RA 的治疗提供了新的方向，表明根据 “给药时间” 提高相同剂量药物疗效在临床实践中有重要意义，也为风湿性疾病的管理提供了新的思路，期待未来能有大规模随机对照试验（RCT）进一步验证这一成果。
