综述：深入洞察细胞因子风暴：从发病机制到治疗

这篇综述深入探讨细胞因子风暴（CS），涵盖其在多种疾病（如暴发性心肌炎（FM）、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）等）中的发病机制，涉及 JAK-STAT、TLRs 等信号通路。同时阐述了针对 CS 的治疗策略及未来展望，文章发表在《《Signal Transduction and Targeted Therapy》》为相关研究和临床治疗提供重要参考。

　　

细胞因子风暴：炎症背后的 “风暴眼”

在生命科学的微观世界里，细胞因子风暴（Cytokine storm，CS）如同一场破坏力巨大的风暴，严重威胁着人体健康。它是一种严重的全身炎症综合征，特点是免疫细胞过度激活，循环中细胞因子水平大幅上升。这场 “风暴” 与多种危及生命的疾病紧密相连，像暴发性心肌炎（Fulminant myocarditis，FM）、急性呼吸窘迫综合征（Acute respiratory distress syndrome，ARDS）、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（Hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH） ，还有嵌合抗原受体修饰 T 细胞（Chimeric antigen receptor-modified T，CAR-T）疗法引发的细胞因子释放综合征（Cytokine release syndrome，CRS）以及异基因造血干细胞移植后的 III - IV 级急性移植物抗宿主病（Acute graft-versus-host disease，aGVHD） 。尽管对其研究不断深入，但 CS 的发病机制仍未完全明晰，不过，科学家们在探索其信号通路、免疫细胞作用和治疗方法上取得了不少成果。

关键信号通路与细胞因子在 CS 中的角色

在 CS 的复杂网络中，JAK/STAT 通路起着关键作用。JAKs 和信号转导及转录激活因子（STATs）组成了这个高度保守的通路。众多细胞因子，如白细胞介素（ILs）、干扰素（IFNs）和生长因子等，都参与其中，影响着细胞分化、代谢、造血等重要生理过程。以 IL-6 为例，它能通过经典顺式信号传导、反式信号传导和反式呈递机制激活 JAK/STAT3 通路，引发全身炎症反应，促使多种炎症介质分泌。TNF 和 IFN-γ 也能激活 JAK 家族激酶，进而促进炎症相关基因表达。在 HLH、aGVHD、CAR-T 疗法相关 CRS、COVID-19 和 FM 等疾病中，JAK/STAT 通路的过度激活都与细胞因子释放和炎症紊乱密切相关。

Toll 样受体（TLRs）作为模式识别受体，能识别病原体相关分子模式（PAMPs） 。激活后，它会通过经典的 TLRs-MyD88-MAPK 通路和非经典的 TLRs-TRIF-IRF3 通路，促使促炎细胞因子释放。在 COVID-19 中，TLRs 的激活与免疫失调紧密相关，病毒的刺突蛋白可与细胞表面的 TLRs 相互作用。在病毒性心肌炎中，TLRs 基因的变异会影响患病的易感性。

中性粒细胞胞外陷阱（NETs）是中性粒细胞形成的胞外网状结构，具有捕获病原体的能力。但在炎症刺激下，NETs 会加剧炎症反应。在 SARS-CoV-2 感染引发的 CS 和巨噬细胞活化综合征（MAS）中，NETs 的过度形成与急性肺损伤、ARDS 和免疫血栓形成风险增加有关，还会加重病毒性心肌炎的病情。

NLR 家族含 pyrin 结构域蛋白 3（NLRP3）炎性小体是一种胞质蛋白复合物。它的激活需要两个信号，最终导致 caspase-1 激活，促进 IL-1β、IL-18 和 gasdermin D（GSDMD）成熟。激活后的 NLRP3 炎性小体引发一系列炎症反应，与多种炎症性疾病的发病机制相关，在病毒性心肌炎、COVID-19 等疾病中都发挥着作用。

细胞死亡与免疫细胞激活在 CS 中的作用

CS 状态下，多种细胞死亡途径被激活，包括坏死性凋亡、细胞凋亡、焦亡和 PANoptosis。坏死性凋亡参与对病毒感染的免疫反应和严重炎症损伤；细胞凋亡在病原体清除和维持体内平衡中起关键作用；焦亡是一种促炎性程序性细胞死亡；PANoptosis 是一种由 PANoptosome 复合物调控的先天免疫炎症调节细胞死亡途径，在多种疾病中都有涉及。

T 细胞激活是炎症反应和 CS 诱导的重要部分。CD4⁺辅助性 T 细胞（Th）主要参与免疫调节，而 CD8⁺细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）则是促炎因子产生和组织损伤的直接效应细胞。CTL 功能障碍会导致 CRS，例如穿孔素介导的细胞溶解异常会使 CTL 无法有效杀伤靶细胞，引发炎症反应。

NK 细胞主要发挥抗病毒和抗肿瘤作用，但功能障碍时，无法清除感染或恶性细胞，导致免疫持续激活和 CS。NK 细胞在不同炎症环境下分泌不同细胞因子，影响免疫细胞的激活和募集。

巨噬细胞过度激活会直接导致炎症放大和 CS，如 MAS。巨噬细胞分为 M1 和 M2 亚型，M1 型具有强大的抗原呈递和促炎功能，M2 型则参与炎症消退和组织修复。但 M2 型巨噬细胞过度极化会导致病原体清除障碍和免疫调节功能受损，进而引发 CS。

中性粒细胞是免疫反应的 “先遣部队”，通过吞噬、NETosis 和脱颗粒等方式清除病原体，同时调节其他免疫细胞功能。在病毒性心肌炎和 COVID-19 中，中性粒细胞的过度激活与病情严重程度相关。

B 细胞主要负责产生抗体、参与抗原呈递和调节 T 细胞活性。在 CAR-T 细胞疗法中，B 细胞抗体产生不足会导致病原体清除障碍，引发炎症级联反应，最终导致 CS。

肥大细胞参与过敏反应和寄生虫感染，在炎症中也有重要作用。在病毒性心肌炎中，肥大细胞会分泌促炎细胞因子，加剧心脏炎症和纤维化。

嗜酸性粒细胞对维持免疫平衡至关重要，但在某些疾病中，其持续激活会导致组织损伤。细胞因子如 IL-5、IL-4 和 IL-13 对嗜酸性粒细胞的增殖、成熟和募集起调节作用。

CS 导致的靶向器官损伤

CS 常常引发多器官功能衰竭，对多个器官系统造成严重损害。

血管内皮在 CS 中首当其冲，细胞因子如 IL-1、IL-6 和 TNF 的过量释放会增加血管通透性，损伤内皮细胞，导致组织水肿和液体积聚。同时，内皮功能受损会引起低血压和组织灌注不足，还会激活凝血系统，增加血栓形成风险。

心脏受到的影响也不容小觑，CRS 导致的心脏损伤主要表现为暴发性心肌炎，伴有快速的血流动力学恶化和严重心律失常。细胞因子会增加毛细血管通透性，导致心肌组织水肿，直接损害心脏收缩功能，引发心源性休克和多器官功能障碍综合征。此外，还会干扰心脏的电传导，导致心律失常，影响心脏的正常节律。

肺脏也是 CS 的 “重灾区”，多种炎症细胞因子会导致肺泡塌陷、肺顺应性降低、肺血管阻力增加和气体交换障碍，引发肺损伤，严重时可发展为 ARDS。IL-6 在肺损伤的发病机制中起关键作用，它会诱导免疫细胞积聚，引发一系列反应，损害肺组织。

骨髓在 CS 的影响下，功能会受到广泛破坏。炎症细胞因子会抑制造血干细胞（HSC）的自我更新和分化，导致血细胞生成减少，引发贫血、白细胞减少和血小板减少等症状。同时，细胞因子驱动的炎症会破坏骨髓微环境，影响造血功能。

肾脏在 CS 中会出现急性肾功能障碍或损伤，甚至发展为肾衰竭。免疫细胞的募集、微血栓形成和其他器官功能障碍都参与了肾损伤的发病过程。IL-6、IFN-γ 等细胞因子会影响肾脏的生理功能，导致肾血管内皮损伤和肾纤维化。

肝脏和胃肠道也难以幸免，CS 会导致肝脏肿大、损伤甚至肝衰竭，患者会出现转氨酶升高、胆红素升高等症状。胃肠道损伤则表现为恶心、呕吐等。细胞因子在肝脏和胃肠道的损伤中起重要作用，会引发炎症反应和微血栓形成。

中枢神经系统也会受到 CS 的影响，导致神经功能障碍，患者可能出现脑水肿、认知障碍等症状。细胞因子会增加血脑屏障的通透性，激活脑内的免疫细胞，释放炎症因子，损害神经元和神经胶质细胞。

不同疾病中应对 CS 的策略

FM 是心肌炎中最严重的类型，死亡率较高。病毒感染是其主要病因，先天免疫在其中起主导作用。中性粒细胞、巨噬细胞和 T 细胞等免疫细胞的异常激活和浸润，以及细胞因子的大量释放，共同推动了疾病的发展。针对 FM 的治疗，采用 “基于生命支持的综合治疗方案”，包括机械生命支持、免疫调节治疗和抗病毒治疗。机械生命支持可减轻心脏负担，免疫调节治疗使用糖皮质激素和静脉注射免疫球蛋白（IVIG），抗病毒治疗则根据病原体情况选择合适药物。

在病毒肺炎相关的 ARDS 中，病毒感染引发的免疫反应会导致 CS，进而加重 ARDS 的病情。冠状病毒、流感病毒等感染都可能引发这种情况。治疗策略包括使用糖皮质激素、IL-6 抑制剂（如托珠单抗）和 JAK 抑制剂等，同时结合抗病毒治疗和呼吸支持等措施。

全身炎症反应综合征（SIRS）常由感染引发，革兰氏阴性菌内毒素脂多糖（LPS）会触发免疫细胞释放大量 TNF，引发炎症级联反应。预防和治疗 SIRS 相关 CS，需要及时识别高危人群，控制感染，监测细胞因子水平，并进行炎症调节，可使用糖皮质激素、乌司他丁等药物。

HLH 是一种罕见的、危及生命的高炎症反应综合征，分为原发性和继发性。原发性 HLH 与遗传因素有关，基因缺陷会导致免疫细胞功能异常，引发 CS。继发性 HLH 则由感染、恶性肿瘤等因素触发。治疗 HLH，初期主要控制炎症反应，可采用 HLH-94 或 HLH-2004 方案，对于原发性 HLH，异基因造血干细胞移植是唯一的治愈方法，同时也有一些靶向治疗药物正在研究和应用中。

CAR-T 疗法相关的 CRS 是该疗法的主要障碍之一，其发病与巨噬细胞的激活密切相关。治疗时，需要准确识别和监测 CRS 的严重程度，可采用评分系统进行评估。预防和治疗措施包括使用 IL-6 受体拮抗剂（如托珠单抗）、糖皮质激素等药物，对于严重病例，还可采用其他辅助治疗手段。

aGVHD 是异基因造血干细胞移植后的严重并发症，由供体和受体之间的抗原差异引发。治疗包括预防和治疗两个方面，预防常使用钙调神经磷酸酶抑制剂和抗代谢药物等，治疗则根据病情采用糖皮质激素、鲁索替尼等药物，对于难治性病例，还可尝试其他新型治疗方法。

抑制 CS 的治疗前景

在对抗 CS 的征程中，快速诊断工具的研发和治疗策略的创新至关重要。目前，已经开发出一些针对细胞因子的抗体和小分子抑制剂。比如，阿那白滞素作为重组 IL-1 受体拮抗剂，能有效阻断 IL-1 的活性，减轻炎症症状；托珠单抗作为 IL-6R 抗体，在多种疾病治疗中展现出良好效果；依帕利单抗作为 IFN-γ 抗体，被批准用于治疗复发 / 难治性 HLH。JAK 抑制剂如巴瑞替尼、托法替布等，也在多种疾病的治疗中发挥着重要作用。

除了药物治疗，新的治疗策略也在不断探索中。细胞因子纳米海绵通过模拟细胞表面抗原表位，结合并清除细胞因子，阻断炎症级联反应；间充质干细胞（MSCs）具有免疫调节特性，可调节免疫细胞功能，改善炎症环境，在多种炎症性疾病的治疗中展现出潜力；血液净化使用细胞因子吸附柱，能有效降低体内细胞因子水平，为治疗 CS 相关疾病提供了新途径。

结语与展望

CS 的特征包括原发性疾病、循环细胞因子引发的并发症、急性全身炎症和继发性器官功能障碍，其高死亡率仍是医学面临的重大挑战。为了更好地控制 CS 及其对器官的损伤，需要遵循综合治疗、靶向关键介质和选择高选择性治疗的原则。

未来，CS 的管理将采用多方面的创新方法。组学技术的进步将深入揭示 CS 的分子机制，人工智能和机器学习模型有助于早期诊断和风险预测，靶向药物递送系统和基因编辑技术将为治疗带来新的突破，先进的生命支持技术和器官替代疗法则为重症患者提供了更多生存希望。但在探索新疗法的同时，也要警惕治疗引发 CS 的风险，密切监测患者情况，确保治疗的安全性和有效性。随着研究的不断深入，相信在对抗 CS 这场战斗中，医学将取得更多突破，为患者带来新的生机。