干细胞疗法有望治疗晚期帕金森病

　　

根据《自然》杂志报道的一期临床试验结果，由纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSK）最初开发的一种基于干细胞的疗法可能会为晚期帕金森病提供一种新的治疗方法。

治疗包括从胚胎干细胞中提取神经细胞（神经元），并将其移植到12名帕金森患者的大脑中。

注射的细胞会产生一种叫做多巴胺的化学物质，它能协调运动。帕金森氏症患者的多巴胺水平异常低，因此会出现震颤、行动迟缓、僵硬、行走或平衡问题。

细胞疗法是在MSK干细胞生物学中心主任Lorenz Studer医学博士和MSK神经外科主任Viviane Tabar医学博士的实验室中开发的，然后被授权给BlueRock Therapeutics。

第一阶段试验是一项为期两年的研究，由BlueRock在美国和加拿大的多个中心赞助和实施。该试验的主要研究者之一是Harini Sarva，医学博士，威尔康奈尔医学院运动障碍部门的负责人。

研究人员发现，18个月后，注射的细胞已经在大脑中扎根，没有严重的副作用。值得注意的是，一些患者的帕金森相关症状似乎趋于稳定或有所改善。

基于这些初步结果，美国食品和药物管理局（FDA）已经批准在更大的患者群体中直接进行三期临床试验。该试验预计将于2025年上半年开始。

“这是再生脑修复道路上的一个重要里程碑，”塔巴尔博士说，他帮助领导了这项临床试验，也是这项研究的第一作者。“它代表了20多年的合作工作，基于我们实验室开始的非常严格的科学。癌症中心对神经退行性疾病进行再生医学治疗似乎很不寻常，但如果我们能弄清楚如何补充大脑中因疾病而失去的细胞并重建神经回路，我们就可以将其扩展到其他治疗方法，最终癌症患者将受益。”

将干细胞转化为神经元

研究人员创造了一种方法，可以诱导胚胎干细胞发育成产生多巴胺的早期神经元。他们扩大了生产这种细胞的规模。相同细胞的产物，被称为bemdaneprocel，可以冷冻直到准备使用。

“这是干细胞领域的一大进步——在帕金森病患者身上看到真正现成的多巴胺神经元产品的这些令人鼓舞的结果。我们很高兴看到这项研究进入更大规模的随机试验。”洛伦兹·斯图特博士说。

研究人员指出，第一阶段的试验只涉及一小群患者，没有对照组。即将进行的第三阶段试验将包括大约100人，预计将产生更明确的结果，因为一组患者将接受安慰剂治疗。此外，将继续对1期患者进行评估，以确定该疗法在两年研究期后是否具有持续效果。

三期试验由BlueRock Therapeutics公司赞助和实施。Studer和Tabar是科学领域的联合创始人。

MSK干细胞研究帕金森病的历史

三期试验是25年前研究的高潮，当时斯图特博士第一次来到MSK，开始研究胚胎干细胞作为各种疾病的潜在治疗方法。在过去的二十年里，他的实验室一直与塔巴尔博士的实验室合作，特别关注将干细胞疗法应用于帕金森病。

当产生多巴胺的神经元停止工作或死亡时，帕金森氏症就会发生。这是一种终生的进行性疾病，随着时间的推移，症状会慢慢恶化。它影响了美国近100万人，全球超过600万人。

在过去的50年里，治疗进展缓慢。主要的治疗方法是一种叫做左旋多巴的药物，这种药物在20世纪60年代首次使用，在当时是革命性的。但左旋多巴并不能治愈，最终会失效。

帕金森氏症一直被视为干细胞治疗的主要候选者，因为它涉及大脑中一个特定位置（称为壳核的区域）的单一细胞类型（产生多巴胺的神经元）的退化和丧失。

从2009年开始，Tabar和Studer实验室的研究人员利用胚胎干细胞取得了一系列发现。胚胎干细胞具有多能性，这意味着它们可以发育成任何类型的细胞。研究小组发现，这些多能细胞可以可靠地转化为多巴胺神经元祖细胞。他们继续完善他们的方法，以确保纯度和质量控制，并在动物模型中进行了反复试验。

“在最初的研究中，我们可以在临床级条件下在MSK工厂生产祖细胞，而不依赖任何外部来源，”Studer博士说。“这让我们创造了大量可供使用的细胞。”

2021年，他们在《细胞干细胞》（Cell Stem Cell）杂志上发表了两篇权威性论文，展示了苯丹酚在动物身上的安全性和有效性。这导致了第一阶段试验的批准，并于同年开始。

努力防止副作用

在该试验中，9名患者在MSK接受了移植，3名患者由多伦多的合作者进行了移植。胚胎干细胞来自捐赠者，因此接受产生多巴胺的神经元的患者接受了一年的免疫抑制药物治疗，这样他们就不会排斥移植。

过去使用胎儿组织作为多巴胺神经元来源的试验有问题的副作用——主要是被称为移植物诱导的运动障碍的不自主运动。但MSK的研究人员似乎已经解决了这个问题。

斯图德博士说：“我们很自然地关注运动障碍，在我们的试验中非常仔细地寻找它。”“其中一个非常令人满意的结果是，我们没有看到任何与我们的治疗有关的证据。总的来说，移植细胞或免疫抑制没有严重的副作用。”

使植入安全的一个重要工具是MSK的术中MRI功能，它在手术过程中提供实时成像。塔巴尔博士说：“这使我们能够以最低的风险将细胞准确地运送到需要它们的地方。”

在临床试验中测试了两种不同剂量的产生多巴胺的细胞。两种剂量似乎都是安全的，但高剂量似乎对改善症状更有效。参加即将到来的三期试验的患者将接受更高的剂量。

测试改进的移动性

在小型研究中衡量改善是困难的，尤其是在帕金森患者中。他们的症状每天都在变化和波动。但在第一阶段试验中出现了令人鼓舞的迹象。国际帕金森和运动障碍学会开发了一种名为MDS-UPDRS的评分量表，通过对运动和非运动症状的50个问题进行评估来打分。

斯图特博士说：“我们特别关注运动症状评分的变化——该量表的第三部分，不服用药物。”神经科医生说，这种疾病的情况每年都会变得更糟，这意味着得分会上升几个点。在我们的研究中，高剂量组的得分不仅没有变差，而且下降了20多分。”

研究中的另一项评分是评估患者一天中有多少小时处于“正常”状态（功能良好，症状很少）或“关闭”状态（活动和功能正常）。即使有有效的药物治疗，病人每天也有下班时间。

Studer博士说：“通过治疗，高剂量组的患者平均每天获得2.7小时的ON时间，这一结果对他们的日常生活可能相当有意义。”

“还有很多未知，但我们对结果非常满意，”塔巴尔博士说。“这是20多年来的产物。能够在实验室中发展早期的基础科学，并看到它一直进入临床试验，这是非常令人兴奋和荣幸的。这是一种顶级的、令人兴奋的科学，可以在MSK实现。”

Phase I trial of hES cell-derived dopaminergic neurons for Parkinson’s disease