iPS细胞来源的多巴胺能祖细胞治疗帕金森病的I/II期临床试验

本期推荐：京都大学团队通过I/II期临床试验证实，采用HLA匹配的异体iPS细胞分化的多巴胺能祖细胞（CORIN+）双侧移植治疗帕金森病（PD）患者，24个月随访显示无严重不良事件，18F-DOPA PET检测显示纹状体多巴胺合成增加44.7%，4/6患者运动症状（MDS-UPDRS III OFF评分）显著改善，为干细胞替代疗法提供临床级安全性与有效性证据。

　　

帕金森病（Parkinson's disease, PD）作为第二大神经退行性疾病，其核心病理特征是中脑黑质多巴胺（dopamine, DA）能神经元的进行性丢失，导致患者出现运动迟缓、肌强直和静止性震颤等典型症状。尽管左旋多巴等药物在早期能有效缓解症状，但长期使用会导致运动并发症和异动症。更棘手的是，既往基于胎儿中脑组织（hfVM）的细胞移植疗法虽展现潜力，却面临伦理争议、供体稀缺以及移植物诱导的异动症（GIDs）等挑战。这些困境促使科学家将目光投向多能干细胞（pluripotent stem cells, PS cells）——特别是诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells, iPS cells），以期开发出安全、可规模化的替代治疗方案。

在这一背景下，京都大学医院的研究团队开展了这项开创性的I/II期临床试验（jRCT2090220384），旨在评估异体iPS细胞来源的多巴胺能祖细胞在PD患者中的安全性与疗效。研究团队从HLA纯合的健康供者外周血建立临床级iPS细胞系（QHJI01s04），通过CORIN阳性分选获得高纯度多巴胺能祖细胞，最终对7例50-69岁的PD患者进行双侧纹状体移植，并完成24个月随访。令人振奋的是，该研究不仅证实了移植细胞的安全性和存活能力，还观察到患者运动功能的客观改善，相关成果发表在《Nature》杂志。

研究团队采用多项关键技术：首先通过单细胞RT-qPCR（sc-RT-qPCR）分析确保分化细胞中60%为多巴胺能祖细胞；利用神经外科导航系统（iPlan）精准实施双侧纹状体移植；采用18F-DOPA PET动态监测多巴胺合成功能；以他克莫司（tacrolimus）单药进行免疫抑制并逐步撤药。动物实验中，使用6-羟基多巴胺（6-OHDA）诱导的帕金森病大鼠模型验证移植细胞的存活与功能。

主要研究结果：

安全性评估
所有7例患者共记录73例轻度至中度不良事件，无移植物过度生长或肿瘤形成。MRI显示移植区T2加权高信号逐渐扩大，但18F-FLT PET未检测到异常增殖信号。值得注意的是，通过纯化CORIN⁺细胞有效避免了5-羟色胺能神经元混杂，从而未出现hfVM移植常见的GIDs。

运动功能改善
在6例疗效评估患者中，4例显示MDS-UPDRS III OFF评分平均降低9.5分（20.4%），其中高剂量组（5.3-5.5×10⁶细胞/半球）改善更显著。Hoehn-Yahr分期在4例患者中提升1-2级。18F-DOPA PET显示移植后纹状体多巴胺合成率（K_i值）整体增加44.7%，高剂量组增幅达63.5%，而尾状核K_i值下降，证实移植细胞的区域特异性功能。

剂量效应与个体差异
高剂量移植组（PD04、PD08）表现出更显著的多巴胺合成增加和症状改善，但56岁的PD08（最年轻受试者）疗效优于69岁的PD05，提示年龄可能影响治疗响应。值得注意的是，尽管部分患者客观指标改善，但主观生活质量评分（PDQ-39）未同步提升，反映患者期望值与疗效感知的差异。

免疫抑制策略
基于非人灵长类实验数据，采用他克莫司单药方案（血药浓度5-10 ng/ml），12个月后减量，15个月完全停药。停药后未观察到移植物排斥或炎症反应（18F-GE180 PET阴性），为临床免疫方案优化提供重要参考。

这项研究标志着iPS细胞疗法向临床转化迈出关键一步：首次证实异体来源的iPS细胞分化产物能在PD患者体内长期存活并发挥功能，且安全性可控。尽管存在开放标签设计的局限性，但通过18F-DOPA PET等客观指标与历史对照数据比较，疗效信号明确超越安慰剂效应。未来需通过双盲对照试验验证结果，并探索更高细胞剂量、更优移植策略（如联合基因治疗）以进一步提升疗效。正如研究者所言，这项工作不仅为PD治疗开辟新途径，也为其他神经退行性疾病的干细胞治疗树立了标杆——从实验室到临床，科学与伦理的平衡之道已然清晰。