抑制Zbp1-PANoptosome介导的PANoptosis：急性胰腺炎治疗新靶点的发现与机制研究

急性胰腺炎(AP)中细胞死亡模式的复杂调控机制尚未阐明，本研究通过生物信息学分析和动物实验，首次揭示Zbp1-PANoptosome介导的PANoptosis（凋亡、坏死性凋亡和焦亡协同作用）在AP发病中的核心作用。研究人员通过构建小鼠AP模型和266-6细胞系实验，证实抑制Zbp1可显著减轻胰腺炎症损伤，为AP治疗提供了新策略。该成果发表于《Cell Death Discovery》，为炎症性疾病治疗靶点开发带来重要启示。

　　

急性胰腺炎(AP)作为临床常见的急腹症，其发病率和死亡率居高不下，尤其重症患者死亡率可达20-40%。这种疾病的棘手之处在于，胰腺腺泡细胞的异常死亡会释放大量损伤相关分子模式(DAMPs)，触发级联炎症反应，形成恶性循环。近年来，虽然研究者已发现凋亡(apoptosis)、坏死性凋亡(necroptosis)和焦亡(pyroptosis)等多种细胞死亡模式参与AP进程，但这些死亡方式如何协同作用仍是个谜。在此背景下，一种新型细胞死亡概念——PANoptosis应运而生，它突破了单一死亡模式的局限，强调三种死亡方式的协同调控网络。

为探索这一前沿科学问题，首都医科大学宣武医院的研究团队在《Cell Death Discovery》发表了突破性研究成果。该研究首次系统揭示了Z-DNA结合蛋白1(Zbp1)通过形成PANoptosome复合物调控PANoptosis，从而驱动急性胰腺炎发展的分子机制。通过整合生物信息学、动物模型和细胞实验的多维度证据，不仅为理解AP发病机制提供了新视角，更开辟了以Zbp1为靶点的治疗新途径。

研究采用的关键技术方法包括：1）通过连续8次雨蛙素(cerulein)腹腔注射构建小鼠AP模型；2）利用转录组测序和GSE65146公共数据库进行生物信息学分析；3）采用siRNA干扰技术特异性敲低Zbp1表达；4）通过Western blot、免疫组化(IHC)和免疫荧光(IF)检测细胞死亡相关蛋白表达；5）使用流式细胞术定量分析细胞死亡比例。

研究结果部分：
"Establishment of mouse AP model and enrichment of PANoptosis pathway"：通过雨蛙素诱导成功建立AP小鼠模型，病理染色显示胰腺组织水肿、炎症细胞浸润伴少量坏死出血。转录组分析首次发现PANoptosis通路在AP中显著富集，该结果在GSE65146数据库中得到验证。

"Gene screening of PANoptosis and identification of key gene Zbp1"：通过差异基因分析筛选出108个与AP和PANoptosis相关的DEGs，蛋白互作网络分析进一步锁定9个关键基因(Casp8、Ripk3、Casp1等)。特别值得注意的是，Zbp1同时参与三种细胞死亡途径，可能是PANoptosis的核心调控基因。

"Protein expression of key genes for PANoptosis"：Western blot证实AP胰腺组织中凋亡相关蛋白(Bcl-2、Casp3、Casp8)、坏死性凋亡关键蛋白(Mlkl、Ripk3及其磷酸化形式)和焦亡标志物(Nlrp3、Casp1、Gsdmd)均显著上调，Zbp1蛋白表达也明显增加，证实PANoptosis在AP中广泛激活。

"Inhibition of Zbp1 attenuates the inflammatory state and PANoptosis during AP in mice"：通过siRNA抑制Zbp1后，AP小鼠胰腺炎症损伤显著减轻，血清淀粉酶、脂肪酶和TNFα水平下降。免疫荧光显示凋亡(TUNEL)、坏死性凋亡(P-Mlkl)和焦亡(Gsdmd)标志物表达均减少，证明Zbp1是调控PANoptosis的关键开关。

"Zbp1-PANoptosome can activate Nlrp3 to promote inflammation"：266-6细胞实验显示，Zbp1敲低可减少细胞晚期凋亡和坏死。机制研究表明Zbp1通过Ripk1-Ripk3-Casp8复合物调控Nlrp3炎症小体激活，免疫荧光共定位证实Zbp1与Nlrp3在AP过程中存在显著共定位。

在讨论部分，研究强调了三方面重要意义：首先，这是首次系统证实PANoptosis在AP发病中的核心作用，突破了单一死亡模式的研究局限；其次，发现Zbp1作为"分子枢纽"通过形成PANoptosome整合三种死亡通路，为理解炎症性疾病的细胞死亡调控提供了新范式；最后，临床转化方面，靶向Zbp1-PANoptosome轴可同时阻断多种死亡通路，比单一通路抑制更具治疗潜力。值得注意的是，研究还揭示了Zbp1通过调控Nlrp3炎症小体激活的新机制，为开发联合治疗策略提供了理论依据。

该研究的创新性在于将新兴的PANoptosis概念与临床重要疾病AP相结合，不仅拓展了对细胞死亡机制的认识，也为开发新型抗炎药物提供了特异性靶点。未来研究可进一步探索Zbp1感知的特定核酸分子及其上游调控机制，以及在不同严重程度AP中的动态变化规律，为临床转化奠定更坚实基础。