乙型肝炎表面抗原通过劫持TANK结合激酶1抑制I型干扰素并诱导早期自噬的新机制

本研究揭示了HBV表面抗原(HBsAg)通过靶向TBK1激酶结构域增强其二聚化但破坏TBK1-IRF3复合物，从而抑制I型干扰素(IFN-β)产生并促进p62介导的自噬起始，同时通过抑制SNAP29启动子阻断自噬体-溶酶体融合。该发现为理解HBV免疫逃逸和持续性感染提供了新视角，发表于《Cell Death and Disease》。

　　乙型肝炎病毒(HBV)感染全球约3.5亿人，是肝硬化和肝癌的主要诱因。尽管疫苗广泛接种，HBV仍能通过免疫逃逸机制建立持续性感染，其中表面抗原(HBsAg)的作用尚未完全阐明。先天免疫与自噬的交互在病毒感染中至关重要，但HBV如何利用这一通路仍存在知识空白。武汉大学团队在《Cell Death and Disease》发表的研究，首次揭示了HBsAg通过双重调控TBK1通路实现免疫抑制和自噬操纵的分子机制。

研究采用CRISPR-Cas9基因编辑构建TBK1敲除细胞系，利用HBsAg转基因小鼠和10例慢性HBV患者肝组织进行验证，结合免疫共沉淀(Co-IP)、天然电泳(Native PAGE)、透射电镜(TEM)和双荧光报告系统(mCherry-GFP-LC3)等技术，系统解析了HBsAg对TBK1-IRF3信号轴和自噬通路的调控。

结果部分：1. HBsAg通过TBK1抑制I型干扰素：实验显示HBsAg与TBK1激酶结构域(KD)结合，增强其S¹⁷²位点磷酸化二聚化，但竞争性破坏TBK1-IRF3复合物，导致IRF3核转位受阻和IFN-β表达下降。2. TBK1-p62轴介导自噬起始：HBsAg诱导的TBK1二聚化促进p62-S⁴⁰³磷酸化，触发自噬体积累，而TBK1抑制剂BX795可逆转该现象。3. SNAP29转录抑制阻断自噬降解：HBsAg下调SNAP29启动子活性，减少自噬体-溶酶体融合标志物LAMP1-LC3共定位，透射电镜证实自噬体滞留。4. 体内外验证：HBsAg转基因小鼠和患者肝组织显示TBK1/p62磷酸化升高而IRF3活性降低，与细胞实验结果一致。

讨论指出，该研究揭示了HBV"双管齐下"的生存策略：一方面通过TBK1二聚化抑制IRF3通路逃逸免疫清除，另一方面利用同一激酶激活选择性自噬促进病毒复制。尤其创新性地发现HBsAg对SNAP29的转录抑制，解释了HBV为何诱导不完全自噬。这一发现为开发靶向TBK1二聚化或SNAP29恢复的治疗策略提供了理论依据，对解决临床HBV持续性感染难题具有重要意义。