超负荷的线粒体会引发与衰老相关的血液疾病

杰克逊实验室的科学家们发现了衰老的血液干细胞是如何获得突变的，这些突变使它们具有生长优势，为克隆造血的发展创造了肥沃的土壤，这种情况会大大增加患心脏病、血癌和其他疾病的风险。重要的是，他们还发现了一种阻止这种异常生长的方法。这一突破为与年龄相关的血液疾病提供了重要的见解，并为针对这些疾病的根本原因的新治疗策略打开了大门。

　　

随着年龄的增长，血液干细胞——体内新血细胞的重要来源——会积累基因突变。这些突变可以使细胞具有生长优势，为发展严重的健康状况奠定基础。现在，杰克逊实验室（JAX）的科学家们不仅发现了促进它们无限制生长的机制，而且还找到了阻止这种生长的方法。

由JAX达特尔斯家族主席Jennifer Trowbridge教授领导的这项研究今天发表在4月16日的《自然通讯》杂志上，该研究揭示了Dnmt3a基因中一种常见的与衰老相关的突变可以增强血液干细胞中线粒体的发电功能。这种突变使细胞比正常情况下更容易复制自己，为克隆造血的发展创造了肥沃的土壤，这种情况会大大增加患心脏病、血癌和其他疾病的风险。

尽管克隆造血能力随着年龄的增长而悄无声息地发展——据估计，超过一半的80岁老人受到这种疾病的影响——突变的血液干细胞可以产生炎症分子，破坏血液生产，削弱免疫系统。

特罗布里奇说：“这项工作为我们提供了一个新的窗口，让我们了解血液干细胞是如何以及为什么随着年龄的增长而变化的，以及这种变化是如何增加癌症、糖尿病和心脏病等疾病的风险的。”“这也为干预和潜在预防与年龄相关的疾病提供了新的机会，不仅在血液中，而且在血液接触的任何地方。”

一种常见的基因突变

基于她之前的工作和其他人的工作，Trowbridge的团队知道Dnmt3a在随着年龄增长的血液干细胞和血癌中经常发生突变。为了研究为什么携带这种突变的细胞比正常细胞获得竞争优势，研究小组开发了一种携带Dnmt3a突变的小鼠模型。

在这项新的研究中，研究小组发现，在中年老鼠身上，突变的干细胞产生能量的能力是正常细胞的两倍。突变的干细胞还含有涡轮增压的线粒体，这使细胞具有强大的竞争生长优势。

“这真是出乎意料，”特罗布里奇说。“这种基因以前并不知道会影响新陈代谢或线粒体。”

针对线粒体

研究人员意识到，由于具有Dnmt3a突变的干细胞严重依赖于它们过度活跃的线粒体来支持它们的生长，线粒体可能是突变细胞的致命弱点。在分离的干细胞和携带Dnmt3a突变的小鼠中，研究小组测试了MitoQ和d-TPP分子的影响，它们破坏线粒体的正常功能，阻止它们产生能量。在今天《自然》杂志上发表的另一篇论文中，Trowbridge和他的合著者报告说，二甲双胍——治疗2型糖尿病的一线药物——也会削弱携带Dnmt3a突变的干细胞的竞争优势。

在具有Dnmt3a突变和克隆造血的小鼠中，线粒体靶向药物具有显著的效果。在几天的治疗中，大约一半的突变细胞死亡，在剩余的突变细胞中，它们的能量产生下降到正常水平。正常细胞——不依赖于同样的代谢途径——没有受到影响。

特罗布里奇说：“看到这种选择性脆弱性，突变细胞被削弱，而正常干细胞却很好，这真的很令人兴奋。”

人类疾病的希望

线粒体药物不仅在克隆造血小鼠中起作用，而且在经过改造的具有DNMT3A基因突变的人类血液干细胞中也起作用。研究结果表明，这种策略可以有效地治疗患有这种疾病的人，以预防血癌和其他与年龄有关的疾病。

然而，这些药物是否对克隆造血中观察到的其他突变有效，以及药物对细胞的影响，还需要更多的工作来了解。

Elevated mitochondrial membrane potential is a therapeutic vulnerability in Dnmt3a-mutant clonal hematopoiesis