综述：肿瘤细胞固有程序性死亡蛋白1

本文系统综述了肿瘤细胞固有PD-1（程序性死亡蛋白1）在肿瘤发生、进展及治疗抵抗中的双重作用。作者深入解析了PD-1的结构、调控机制（如表观遗传修饰、转录翻译及泛素化降解）及其通过mTOR-S6、MAPK/ERK等通路介导的促瘤或抑瘤效应，并探讨了靶向PD-1的联合治疗策略（如与Hippo通路抑制剂或纳米药物联用），为优化免疫检查点阻断（ICB）疗法提供了新视角。

　　

PD-1的结构与异构体

PD-1（CD279）是由PDCD1基因编码的I型跨膜糖蛋白，含IgV样结构域、胞外区及免疫受体酪氨酸抑制基序（ITSM）。研究发现，Δ42PD-1异构体因外显子2缺失丧失PD-L1结合能力，在肝细胞癌（HCC）中介导免疫抑制，而传统抗体无法识别该变体，提示临床治疗需针对性设计。

调控机制的复杂性

PD-1的表达受多层面调控：

• 表观遗传：在T细胞中，PDCD1启动子区CR-B/CR-C的去甲基化及组蛋白修饰（如H3K27ac）驱动其表达；肿瘤细胞则通过p53乙酰化招募p300/CBP激活PD-1转录。
• 翻译后修饰：核心岩藻糖基化（FUT8催化）影响PD-1膜定位，而NGLY1介导的去糖基化促进其泛素化降解（如FBW7通过K48泛素化降解PD-1）。

肿瘤细胞中PD-1的双刃剑效应

• 促瘤作用：在黑色素瘤、AML和甲状腺癌中，PD-1通过激活SHP2/Ras/MAPK或mTOR-S6通路增强增殖；胰腺癌（PDAC）中PD-1-YAP/Hippo轴促进转移。
• 抑瘤作用：NSCLC和结直肠癌（CRC）中，PD-1抑制AKT/ERK通路，其缺失反而加速肿瘤生长。矛盾效应可能与微环境（如突变背景：p53-R249S在HCC vs. APC突变在CRC）相关。

肿瘤干细胞（CSC）与治疗抵抗

PD-1⁺亚群（如黑色素瘤干细胞）高表达OCT4/SOX2，赋予化疗抵抗性。临床发现，BRAF/MEK抑制剂治疗后PD-1⁺细胞扩增，联合PD-1抗体可延缓复发。此外，PD-L1通过激活Oct4/Nanog独立调控CSC特性，形成免疫逃逸-干细胞维持循环。

靶向策略与展望

• 小分子抑制剂：如CA-170通过阻断PD-1/PD-L1氢键网络，克服抗体局限性。
• 联合疗法：PD-1抑制剂与mTOR抑制剂（HCC）、Hippo通路抑制剂（PDAC）或纳米疫苗（增强DC递呈）协同增效。表观遗传药物（HDACi）在p53野生型肿瘤中可诱导PD-1表达，需精准分层应用。

未来需解析PD-1信号时空动态性，开发异构体特异性疗法，并探索其与代谢重编程（如mROS）的交互，以突破当前ICB疗效瓶颈。