编辑推荐：
本文全面综述了 EGFR-TKIs 在原发性和转移性脑肿瘤中的应用。探讨其作用机制、临床疗效，如在非小细胞肺癌脑转移有一定效果，但原发性脑肿瘤疗效欠佳。还阐述了纳米制剂、联合治疗等前沿应用，以及面临的挑战与未来方向，为脑肿瘤治疗提供新思路。
脑肿瘤治疗现状与 EGFR-TKIs 的研究背景
脑肿瘤分为原发性和继发性，原发性脑肿瘤常见的有胶质瘤、脑膜瘤等，继发性脑肿瘤多由其他癌症转移而来，如肺癌、乳腺癌。脑肿瘤死亡率高且治疗手段有限，目前的标准治疗方法对患者预后改善不佳。
表皮生长因子受体（EGFR）在脑肿瘤研究中备受关注，其异常表达、突变或激活与肿瘤进展密切相关。EGFR 由跨膜区、胞外配体结合域和胞内蛋白激酶活性域组成。在原发性脑肿瘤中，常见的 EGFR 突变是 EGFRvIII 的形成，还有基因扩增和点突变等；在非小细胞肺癌（NSCLC）中，常见的 EGFR 突变有外显子 19 缺失和外显子 21 L858R 点突变 。EGFR-TKIs 通过竞争性结合 EGFR 的 ATP 结合位点，抑制其激酶活性，阻断下游信号通路，从而发挥抗肿瘤作用。目前 EGFR-TKIs 已发展到第三代，每一代都有不同特点和适应证。
EGFR-TKIs 在脑肿瘤治疗中的应用
作用机制与敏感性
EGFR-TKIs 在胶质母细胞瘤（GBM）治疗中的疗效主要源于对 EGFR 及其下游信号通路的抑制。它能抑制 RAS/RAF/MEK/ERK（MAPK）通路，降低 ERK1/2 磷酸化水平；抑制 PI3K/AKT/mTOR 通路，减少 AKT 和 mTOR 的磷酸化；抑制 STAT3 通路，降低 STAT3 磷酸化水平，但单独使用可能会引发 STAT3 通路的反应性激活 。此外，EGFR-TKIs 还能干扰脂质筏，抑制 EGFR 聚集。
然而，临床观察发现只有 10 - 20% 的 GBM 患者对 EGFR-TKIs 有效，这一敏感性差异受多种因素影响。EGFR 的表达和突变状态是关键因素，如 EGFR 基因扩增和蛋白过表达的细胞系通常对药物更敏感，携带 EGFRvIII 突变的 GBM 细胞系在与 PTEN 共表达时对 EGFR-TKIs 敏感性增加，但 EGFRvIII 突变在治疗过程中可能消失。 “致癌基因成瘾” 也很关键，高度依赖 EGFR 信号的细胞系对 EGFR-TKIs 更敏感，而下游信号通路的持续激活可能导致耐药，如 PTEN 缺失的 GBM 细胞系对 EGFR-TKIs 相对耐药。此外，EGFR-TKI 的代际差异、细胞系来源和肿瘤亚型等也会影响敏感性。
临床前研究
在原发性脑肿瘤方面，以 GBM 为例，EGFR 过表达和相关信号通路的异常激活普遍存在。第一代 EGFR-TKIs 如吉非替尼，能抑制 GBM 细胞系增殖、阻滞细胞周期、抑制血管生成，还可激活内质网应激反应诱导细胞凋亡和促进自噬 。同时，EGFR-TKIs 与传统化疗药物联合使用能显著提高治疗效果，增强放疗敏感性。在小鼠模型中，第一代 EGFR-TKIs 对 PTEN 野生型和 EGFR 扩增的肿瘤抑制效果明显，但对携带 EGFRvIII 突变的肿瘤敏感性存在差异 。新一代 EGFR-TKIs 如 WSD-0922 中枢神经系统穿透性更好，奥希替尼对表达 EGFRvIII 的肿瘤有抑制作用，联合治疗策略在小鼠模型中也展现出更大潜力。
在脑转移方面，约 30 - 40% 的 NSCLC 患者存在 EGFR 突变，约 40% 的 NSCLC 患者会发生脑转移。虽然第一代和第二代 EGFR-TKIs 在原发性 EGFR 突变的 NSCLC 中有良好反应，但在脑转移治疗中受限于血脑屏障（BBB）通透性低和耐药问题 。不过，研究发现肿瘤存在时中枢神经系统对这些药物的接受度可能更高，放疗破坏 BBB 后，吉非替尼和厄洛替尼能穿过 BBB 发挥协同抗肿瘤作用 。第三代 EGFR-TKIs 如奥希替尼、拉泽替尼和奥莫替尼等具有更好的 BBB 穿透性和脑靶向能力，在脑转移小鼠模型中展现出显著的肿瘤生长抑制效果。
临床试验
在原发性脑肿瘤的临床试验中，第一代和第二代 EGFR-TKIs 治疗 GBM 未能显示出显著的生存获益，这可能与肿瘤细胞异质性、颅内药物浓度低、EGFR 信号通路的代偿变化以及药物耐受性差等因素有关 。目前研究重点已转向第三代 EGFR-TKIs 和联合治疗策略，如正在进行的一些临床试验评估奥希替尼局部递送的安全性和可行性，以及第四代 EGFR-TKIs 如 BDTX-1535 的疗效和安全性。
在脑转移的临床试验中，EGFR-TKIs 在 NSCLC 脑转移患者中展现出显著的治疗潜力。第一代 EGFR-TKIs 因 BBB 穿透性差受限，而埃克替尼凭借独特分子结构具有良好的 BBB 穿透性，能显著延长颅内无进展生存期（iPFS） 。第二代 EGFR-TKIs 如阿法替尼在无症状和病情控制的脑转移患者中，相比标准化疗能显著改善无进展生存期（PFS） 。第三代 EGFR-TKIs 在多项临床试验中表现优异，如奥希替尼在预防和控制 NSCLC 脑转移方面优于标准化疗和第一代 EGFR-TKIs，显著提高中枢神经系统客观缓解率（CNS ORR）和中位中枢神经系统无进展生存期（CNS mPFS） 。
前沿应用
EGFR-TKIs 纳米制剂在脑肿瘤治疗中的应用
EGFR-TKIs 在脑肿瘤治疗中面临 BBB 通透性不足、药物分布不均和肿瘤细胞耐药等挑战。为克服这些问题，研究人员开发了 EGFR-TKIs 纳米制剂。纳米技术不仅能提高药物生物利用度和靶向性，还能实现多功能设计。例如，开发的 Angiopep-2（A2）修饰的阳离子脂质聚（乳酸 - 乙醇酸）（PLGA）纳米颗粒（A2-N），可共递送吉非替尼和 GOLPH3 siRNA，有效沉默 GOLPH3 mRNA 表达，促进 EGFR 降解，抑制 EGFR 信号 。还有研究通过胶束共递送厄洛替尼和姜黄素，增强了抗 GBM 效果 。针对脑转移，开发的双靶向脂质体系统能有效穿透 BBB，逆转 EGFR T790M 相关耐药 。
第三代 EGFR-TKIs 联合治疗在脑肿瘤中的应用
随着对脑肿瘤分子机制的深入了解，单药治疗的局限性日益凸显，第三代 EGFR-TKIs 联合治疗成为研究热点。联合 EGFR 下游通路抑制剂，如抑制 PIK3R3 可增加 GBM 细胞对厄洛替尼的敏感性，奥希替尼与 PI3K 抑制剂 GDC-0084 联合能有效抑制 GBM 细胞增殖和集落形成 。联合细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6（CDK4/6）抑制剂，如帕博西尼与厄洛替尼联合，对不同 p53 状态的 GBM 细胞系有协同抑制作用 。联合 Hedgehog 通路抑制剂，与 EGFR-TKI 联合可抑制胶质瘤干细胞增殖 。此外，表观遗传药物与 EGFR 抑制剂联合也展现出治疗潜力，如组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂与 EGFR 抑制剂联合可预防和逆转耐药 。
癌症疫苗和 RNA 疗法在脑肿瘤中的应用
在 EGFR 靶向的脑肿瘤治疗领域，癌症疫苗和 RNA 疗法是极具前景的创新方法。癌症疫苗主要针对 EGFRvIII 突变，如 Rindopepimut（CDX-110）与替莫唑胺联合可增强抗肿瘤免疫反应，但 III 期临床试验未达到主要终点 。近年来，树突状细胞疫苗 DCVax-L 在治疗 EGFR 阳性脑肿瘤方面显示出潜力，能显著延长患者总生存期 。RNA 疗法也取得重要进展，EGFR 靶向的 siRNA 通过纳米载体系统可有效穿透 BBB，抑制小鼠胶质瘤模型中的肿瘤生长 。mRNA 疫苗技术在治疗 EGFR 阳性脑肿瘤方面具有独特优势，开发的 EGFRvIII mRNA 脂质纳米颗粒疫苗在胶质瘤小鼠模型中实现了 100% 的肿瘤清除 。
EGFR-TKIs 治疗面临的挑战与方向
EGFR-TKIs 在脑肿瘤治疗中面临诸多挑战，包括治疗相关毒性、内在或获得性耐药、BBB 穿透性有限和肿瘤异质性等。
治疗相关毒性方面，常见的不良反应有皮疹、腹泻、肝功能异常和间质性肺病等，目前主要通过预防性使用低剂量四环素和局部皮质类固醇、调整剂量等方法应对，未来期望开发安全性更高的新一代 EGFR-TKIs 。
耐药机制复杂，涉及二次 EGFR 突变（如 T790M）、旁路通路激活（如 MET 或 HER2 扩增）、表观遗传改变和组织学转化等 。肿瘤微环境介导的耐药也不容忽视，肿瘤相关巨噬细胞分泌的细胞因子和外泌体可激活替代信号通路，导致耐药 。此外，肿瘤细胞还可激活自噬作为保护机制。目前应对耐药的策略包括联合治疗、动态监测肿瘤分子谱和采用间歇或脉冲给药方案等 。
BBB 穿透性方面，第一代和第二代 EGFR-TKIs 在中枢神经系统中的浓度较低，药物外排泵的过表达限制了药物穿透 BBB 。目前的解决策略包括使用纳米载体、脂质体递送系统，探索局部递送方法，以及利用聚焦超声暂时破坏 BBB 等 。
肿瘤异质性表现为 GBM 中 EGFR 扩增的空间异质性，以及原发性和转移性病变之间的分子谱差异。目前通过多区域活检进行分子分析、液体活检监测和基于单细胞多组学的精准治疗等方法来应对 。
结论与展望
EGFR-TKIs 在脑肿瘤治疗中取得了一定进展，尤其是第三代 EGFR-TKIs 在 NSCLC 脑转移患者中展现出较好疗效，但在原发性脑肿瘤如 GBM 中的疗效仍有待提高 。目前面临的关键挑战包括 BBB 通透性、肿瘤异质性和获得性耐药等。未来研究方向包括开发具有更好 BBB 穿透性和选择性的新一代 EGFR-TKIs，探索联合治疗策略，利用人工智能和大数据优化个性化治疗方案，以及深入研究肿瘤分子病理机制和创新药物递送系统等 。随着对脑肿瘤生物学的深入理解和新技术的不断涌现，EGFR-TKIs 有望在未来个性化脑肿瘤治疗中发挥更重要的作用，这需要临床医生、研究人员和制药行业的共同努力。
