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为探究代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）中肝脏代谢组的复杂性及其动态变化，研究人员通过高脂饮食（HFD）和高脂高胆固醇饮食（HFHC）构建小鼠模型，运用代谢组学和脂质组学技术分析。结果揭示了代谢重塑及叶间差异，为研究 MASLD 提供了新视角。
在当今快节奏的生活中，不良的饮食习惯和生活方式使得肝脏疾病的发病率逐年上升，其中代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）尤为突出。它曾经被称为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），如今已成为全球范围内的重要健康问题，影响着大约 30% 的全球成年人口。MASLD 主要表现为肝细胞内脂质过度积累，这不仅会导致肝脏损伤，还可能进一步发展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）和肝硬化，甚至增加患肝细胞癌和心血管疾病的风险。
尽管 MASLD 的危害巨大，但目前人们对其发病和进展的分子机制仍了解有限。肝脏并非是一个代谢均一的器官，不同的肝叶在代谢活动上可能存在显著差异，这种差异或许在 MASLD 的发展过程中起着关键作用。然而，此前从代谢物和脂质层面，针对肝叶差异在 MASLD 发展和进展中的作用研究较少。为了填补这一知识空白，山东大学附属山东省立医院等机构的研究人员开展了一项深入研究，相关成果发表在《Genes & Nutrition》杂志上。
研究人员为了模拟 MASLD 的发展过程，选用了 C57BL/6J 雄性小鼠，将其分为不同的实验组。一部分小鼠被喂食高脂饮食（HFD），这种饮食中含有 60% 的脂肪，旨在诱导简单的脂肪肝；另一部分小鼠则喂食高脂高胆固醇饮食（HFHC），该饮食包含 42% 的脂肪和 0.2% 的胆固醇，用于构建 MASH 小鼠模型。同时，设置了喂食低脂饮食（LFD）的对照组。在不同的时间点（8 周和 16 周）采集小鼠肝脏样本，并将肝脏细分为五个解剖部分（左外侧叶 L1、左中叶 L2、右中叶 L3、右外侧叶 L4、尾叶 L5）分别进行分析。
研究人员主要运用了基于液相色谱 - 质谱（LC-MS）的代谢组学和脂质组学技术。代谢组学可以全面分析生物体内的小分子代谢物，脂质组学则专注于脂质的研究。通过这两种技术，研究人员能够系统地绘制出小鼠肝脏在 MASLD 进展过程中的代谢组图谱。
在研究结果部分，首先是小鼠肝脏代谢组和脂质组的覆盖及数据质量评估。研究人员利用相关软件和自建数据库，从代谢组学分析中鉴定出 196 个正离子模式和 138 个负离子模式的代谢物离子特征，从脂质组学分析中鉴定出 385 个正离子模式和 187 个负离子模式的脂质离子特征。经过筛选，最终保留了 118 种极性代谢物和 426 种独特的脂质种类。通过主成分分析（PCA）等方法评估数据质量，发现实验的技术变异性小，分析一致性强，数据可靠。
接着，研究人员探究了 MASLD 小鼠肝脏叶间的代谢谱变化。通过偏最小二乘法判别分析（PLS-DA）发现，16 周 HFD 组比 8 周 HFD 组与对照组的分离更明显，HFHC 组在 8 周时就引发了显著的代谢变化，且与 16 周组有重叠。不同肝叶中差异表达代谢物（DEMs）的数量表明，HFD 和 HFHC 诱导的代谢差异随时间加剧。在 8HFD 和 8HFHC 组中，L1 的 DEMs 数量明显多于其他肝叶。
对脂质组和代谢组的单独分析也有重要发现。在脂质方面，HFD 组中甘油三酯（TG）等多种脂质亚类随时间增加，而磷脂酰乙醇胺（PE）等减少；HFHC 组中辅酶 Q（CoQ）等脂质水平随疾病严重程度增加，而双（单酰甘油）磷酸（BMP）等减少。在代谢组方面，以 L1 为主要研究对象进行差异代谢物分析和通路分析，发现 HFD 早期主要影响氨基酸代谢途径，16 周时精氨酸生物合成等途径受到影响；HFHC 早期多个氨基酸途径发生显著改变，16 周时丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢等途径变化明显。
在 MASLD 进展过程中，氨基酸代谢发生重塑。HFHC 喂养的小鼠中，大多数检测到的氨基酸水平升高，但缬氨酸和酪氨酸水平降低，支链氨基酸（BCAAs）与芳香族氨基酸（ArAAs）的比值在 8HFHC 时显著增加，尿素循环中的氨基酸水平也发生改变。并且，8HFHC 组 L1 叶中部分氨基酸水平高于其他肝叶，表明 L1 在 HFHC 喂养早期对氨基酸代谢紊乱更敏感。
高营养饮食会加剧肝脏叶间的代谢差异。通过线性混合模型（LMM）分析发现，HFD 和 HFHC 显著诱导肝叶间的代谢异质性，尤其是脂质方面。8 周 HFHC 喂养的小鼠对肝叶间脂质差异的影响最为显著。
研究还探索了 MASLD 小鼠肝脏不同叶中的脂质变化。发现 HFHC 喂养导致肝叶间溶血磷脂酰胆碱（LPC）等脂质水平存在差异，L4 和 L5 叶中这些脂质水平显著低于 L1 叶，而 L4 和 L5 叶中的酰基肉碱水平高于 L1 叶，表明 L4 和 L5 叶的炎症反应和氧化应激可能较轻。
综合来看，研究人员通过构建 MASLD 小鼠模型，运用代谢组学和脂质组学技术，揭示了从脂肪肝到 MASH 过程中不同肝叶的动态代谢变化。研究发现脂质和氨基酸代谢在疾病进展中发生重塑，不同肝叶对代谢紊乱的敏感性存在差异，其中左外侧叶（L1）在疾病早期对脂质和氨基酸代谢变化更为敏感。这些发现为深入理解 MASLD 的发病机制提供了重要依据，有助于未来开发更有针对性的治疗策略。不过，该研究也存在一定的局限性，如小鼠和人类在解剖和生理上存在差异，研究主要基于观察数据，缺乏功能实验验证，且单一的代谢组学方法可能无法全面捕捉肝脏的复杂反应。后续研究需要在人体中进一步验证这些发现，并整合多组学数据，以更深入地探究 MASLD 的发病机制。
