新型脂肪酸结合蛋白4抑制剂在微胶质细胞中的抗炎效应评估及其在神经退行性疾病中的潜在应用

本研究针对FABP4在微胶质细胞介导的神经炎症中的关键作用，开发了一系列具有更佳理化性质的新型FABP4抑制剂。通过ITC测定结合亲和力（KD 316 nM至>100μM），并验证其在LPS激活的BV-2细胞中显著降低ROS生成（最高达54%）和TNF-α释放（25%）。该研究为改善BBB穿透性的FABP4抑制剂开发提供了重要依据，对阿尔茨海默病等神经退行性疾病的治疗具有潜在转化价值。

　　

神经炎症是阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等神经退行性疾病的共同病理特征，而过度激活的微胶质细胞通过释放活性氧（ROS）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）等促炎因子加速神经元损伤。尽管脂肪酸结合蛋白4（FABP4）已被证实是调控微胶质炎症的关键靶点，但现有抑制剂如BMS309403因高脂溶性（LogP 7.2）和分子量（474.5 Da）导致血脑屏障（BBB）穿透性差，限制了其临床应用。这一瓶颈促使Monash大学的研究团队开发具有更优理化性质的新型FABP4抑制剂，相关成果发表在《Journal of Neuroimmune Pharmacology》。

研究团队采用等温滴定量热法（ITC）测定四种磺胺类化合物（MFP-0012328等）与FABP4的结合亲和力，并通过¹H NMR验证其水溶性。利用LPS激活的BV-2微胶质细胞模型，结合MTT法评估细胞毒性，DCF-DA检测ROS水平，ELISA和RT-qPCR分析TNF-α表达。此外，通过FABP4 siRNA敲降实验验证靶点特异性。

研究结果显示，MFP-0012328表现出最优的FABP4结合能力（K_D 316 nM），且所有化合物在100 μM浓度下均保持水溶性。在50 μM浓度时，各抑制剂使ROS生成降低23-54%，其中MFP-0012328还能显著抑制TNF-α mRNA表达（17%）和蛋白分泌（25%）。值得注意的是，10 μM低浓度下仅高亲和力化合物（MFP-0012328）仍保持抗炎活性，表明效应与靶点结合力直接相关。FABP4 siRNA实验证实，MFP-0012328的抗炎作用依赖于FABP4通路。

该研究首次系统评估了具有BBB穿透潜力的FABP4抑制剂在神经炎症模型中的疗效。MFP-0012328的LogP（2.90）和tPSA（91.8 ?²）显著优于BMS309403，且其即使在LPS激活后给药仍能维持抗炎效果，具有临床转化优势。这些发现为开发针对神经退行性疾病的新型抗炎药物提供了关键实验依据，未来需进一步开展体内BBB穿透性和药效学验证。