靶向BMI1与MYC协同消除鳞状细胞癌中癌症干细胞：机制与治疗突破

《Cell Reports Medicine》：Co-targeting BMI1 and MYC to eliminate cancer stem cells in squamous cell carcinoma

本研究揭示了头颈鳞癌（HNSCC）中Bmi1+癌症干细胞（CSCs）的靶向治疗局限性，发现Keratin 16+非干细胞在BMI1抑制剂治疗后通过NF-κB/IL-6/MYC轴逆转为CSCs，导致肿瘤复发。通过遗传学和药理学双重抑制BMI1与MYC，研究者实现了CSCs的持久清除和复发预防，为HNSCC治疗提供了新策略。

　　

??癌症干细胞的靶向困境与逆转机制??
头颈鳞状细胞癌（HNSCC）的治疗难点在于癌症干细胞（CSCs）驱动的复发和耐药性。研究表明，Bmi1⁺细胞是HNSCC中关键的CSCs亚群，其靶向抑制虽能短暂抑制肿瘤，但非干细胞（如Keratin 16⁺细胞）会通过分子重编程重新填充CSCs池。

??非干细胞的“叛变”与MYC的枢纽作用??
通过谱系追踪实验发现，BMI1抑制剂PTC209治疗后，K16⁺非干细胞显著上调MYC表达，并逆转为Bmi1⁺ CSCs。RNA-seq分析揭示，这一过程依赖NF-κB/IL-6/MYC信号轴：CSCs凋亡后释放的IL-6激活非干细胞中的MYC，驱动去分化。

??双重靶向的协同效应??
遗传学敲除MYC或药理学抑制剂MYCi975联合PTC209，可阻断非干细胞逆转，显著抑制肿瘤生长和转移。PDX模型证实，该策略延长无复发生存期，且毒性可控。

??临床转化潜力??
研究提出BMI1/MYC双重抑制的联合疗法，克服了单靶点治疗的局限性。MYCi975等小分子抑制剂已进入临床评估，为HNSCC患者提供了新的治疗希望。

??局限与展望??
未来需探索MYC家族（如N-MYC）的全面抑制，并验证免疫微环境对细胞可塑性的影响。此外，基于患者来源异种移植（PDX）的个性化治疗模型将加速该策略的临床转化。