下丘脑内皮细胞Notch信号减弱介导肥胖相关葡萄糖摄取与胰岛素信号传导异常

《Cell Reports》：Reduced Notch signaling in hypothalamic endothelial cells mediates obesity-induced alterations in glucose uptake and insulin signaling

本研究揭示了高脂饮食（HFD）通过抑制下丘脑内皮细胞（BMECs）中Notch1信号，导致血脑屏障（BBB）通透性增加、葡萄糖转运蛋白Glut1表达下降及胰岛素转运障碍的分子机制。作者发现Notch激活可逆转HFD诱导的代谢紊乱，为肥胖相关中枢代谢失调提供了新的治疗靶点。研究结合体内外实验，阐明了Notch-Cav1-Glut1轴在调控BBB功能中的核心作用，对理解代谢疾病中脑-外周交互具有重要意义。

　　

研究背景

短期高脂饮食（HFD）可迅速改变血脑屏障（BBB）的分子结构、通透性和脑葡萄糖摄取，但其机制尚不明确。既往研究表明，HFD喂养会降低脑微血管内皮细胞（BMECs）中葡萄糖转运蛋白Glut1的表达和下丘脑葡萄糖摄取，但这一现象背后的调控网络仍有待揭示。此外，胰岛素等激素如何通过BBB进入中枢神经系统（CNS）的机制也存在争议，尤其是内皮细胞Notch信号的作用未被充分探索。

主要发现

Notch1在HFD喂养后于BMECs中下调

通过原位RNA杂交和bacTRAP核糖体分析，研究者发现3天HFD喂养即可显著降低下丘脑室旁核（PVH）和弓状核（ARC）区域BMECs中Notch1的表达。RNA测序显示，HFD组BMECs中Notch信号通路成分和Glut1表达同步下调，而小窝蛋白Cav1表达上调。体外实验证实，氧化低密度脂蛋白（oxLDL）——HFD喂养后血清中升高的成分——可抑制Notch信号并降低Glut1表达，而Notch激活剂Dll4能逆转这一效应。

Notch信号调控Glut1表达与糖代谢

在培养的脑内皮细胞（cEND）中，HFD小鼠血清处理会抑制Glut1蛋白水平和糖酵解能力，而Dll4共处理可完全恢复这些指标。在转基因小鼠（NotchIC^BMECs）中，内皮细胞特异性Notch1激活能阻止HFD诱导的Glut1表达下降和下丘脑葡萄糖摄取减少。正电子发射断层扫描（PET）显示，HFD喂养3天后对照组小鼠下丘脑葡萄糖摄取显著降低，而NotchIC^BMECs小鼠则维持正常水平。

Notch调控BBB通透性与胰岛素转运

电镜观察发现HFD喂养增加了BMECs中的囊泡结构数量，而Notch激活可抑制这一现象。BBB通透性实验显示，NotchIC^BMECs小鼠能抵抗HFD诱导的10kDa右旋糖酐渗漏。与此一致，HFD喂养的NotchIC^BMECs小鼠表现出下丘脑胰岛素摄取减少和AKT磷酸化（pAKT）水平下降，最终导致全身胰岛素敏感性降低。这些数据表明，Notch通过调控Cav1依赖性囊泡形成影响胰岛素跨BBB转运。

机制解析

研究提出HFD通过升高循环oxLDL抑制BMECs中Notch信号，进而双重调控：一方面下调Glut1减少葡萄糖摄取，另一方面上调Cav1促进囊泡转运。这种动态平衡在短期HFD适应中起关键作用——Notch抑制初期虽降低葡萄糖利用，但通过增强胰岛素转运维持中枢对外周代谢的调控。

研究意义

该工作首次揭示Notch信号在营养转换期协调BBB功能的枢纽作用，为肥胖相关代谢紊乱提供了新的干预策略。未来针对内皮细胞Notch-Cav1轴的调控可能成为改善中枢胰岛素敏感性和糖代谢的潜在途径。

（注：全文严格依据原文实验数据归纳，未添加非文献支持内容；专业术语如NotchIC^BMECs、Glut1等均保留原文格式；去除了文献引用标识及图表标注。）