PGE2受体EP2通过DNA甲基化抑制MHC II+巨噬细胞分化促进肺癌转移的机制研究

《Cell Reports》：MHC class II+ macrophage differentiation is impaired in metastasized lungs via PGE2 receptor EP2

本研究揭示前列腺素E2（PGE2）通过EP2受体介导DNA甲基化，抑制单核细胞向MHC II+巨噬细胞分化，促进精氨酸酶1（Arg1+）肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）形成，为肺癌转移治疗提供新靶点。作者通过多模型验证发现，靶向EP2可恢复MHC II+巨噬细胞抗肿瘤功能，全基因组甲基化测序（WGBS）证实PGE2-EP2通路特异性调控非肿瘤性髓系细胞基因表观沉默。

　　

单核细胞向MHC II⁺巨噬细胞分化在转移肺中通过DNA甲基化受损

Lewis肺癌（LLC）模型显示，转移肺中MHC II⁺巨噬细胞比例显著降低，而单核细胞比例增加。通过命运示踪实验证实，骨髓来源的单核细胞在肿瘤微环境中无法有效分化为MHC II⁺亚群。RNA测序发现，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中MHC II相关基因（如CD74、H2-Aa）表达下调，而精氨酸酶1（Arg1）表达上调450倍。DNA去甲基化药物地西他滨可逆转这一现象，提示表观调控的关键作用。

PGE₂-EP2信号通过DNA超甲基化抑制MHC II⁺巨噬细胞分化

体外实验表明，PGE₂处理显著抑制GM-CSF诱导的MHC II⁺巨噬细胞分化，同时促进Arg1⁺表型。受体敲除实验揭示EP2（而非EP4）是介导该效应的主要受体。全基因组甲基化测序（WGBS）显示，PGE₂诱导MHC II相关基因启动子区域超甲基化，而EP2敲除可逆转这种表观沉默。特别值得注意的是，组织蛋白酶F（Ctsf）和H2-DMb2等抗原呈递关键基因的甲基化水平与表达量呈显著负相关。

PGE₂-EP2信号驱动非肿瘤性髓系细胞基因的表观沉默

甲基化谱分析发现1433个基因呈现特异性超甲基化，这些基因富集于正常组织驻留巨噬细胞功能模块。相反，1676个低甲基化基因与癌症通路相关。基因本体分析显示，PGE₂通过EP2选择性沉默髓系细胞在非肿瘤组织中高表达的基因网络，包括溶酶体蛋白酶和MHC II分子组装相关基因。这种靶向性表观重编程可能是肿瘤免疫逃逸的新机制。

EP2缺失促进MHC II⁺巨噬细胞分化并抑制肺转移

EP2敲除小鼠的转移肺中，MHC II⁺巨噬细胞比例显著增加，且细胞表面MHC II分子表达强度提升2.3倍。骨髓移植实验证实，EP2缺失的供体细胞在肿瘤微环境中更易分化为MHC II⁺亚群。这种特异性调控不影响稳态肺中的巨噬细胞组成，但能显著减少转移结节数量（降低68%），提示EP2靶向干预可能兼具疗效和安全性优势。

讨论与展望

该研究首次阐明PGE₂-EP2轴通过表观遗传重编程调控TAM分化的分子机制。不同于传统M1/M2分类，研究者提出"非肿瘤性髓系基因表观沉默"的新概念，为开发选择性DNA甲基化调节剂提供理论依据。值得注意的是，EP2敲除仅影响肿瘤相关巨噬细胞分化，不影响正常组织稳态，这种特异性使其成为有潜力的治疗靶点。未来研究可进一步探索PGE₂诱导的甲基化酶招募机制及其与肿瘤免疫治疗的协同作用。