上皮组织形态发生中的机械力门控离子通道Tmc介导细胞同步化收缩机制研究

《Current Biology》：Synchronization in epithelial tissue morphogenesis

本研究揭示了机械力门控离子通道Tmc在果蝇胚胎羊浆膜(AS)上皮组织形态发生中的关键作用。通过光化学诱导单细胞收缩实验和生物物理模型，作者发现Tmc依赖的机械转导机制能介导相邻细胞的收缩响应，促进细胞面积振荡的同步化，并形成各向同性的组织张力分布。这一发现为理解上皮组织动态协调提供了新的分子机制视角，表明机械敏感离子通道在发育过程中具有超越神经感觉功能的广泛作用。

　　

Tmc在羊浆膜上皮组织的表达与功能定位

研究聚焦于果蝇胚胎发育过程中高度机械活性的羊浆膜(AS)上皮组织。通过免疫染色和活体成像，发现跨膜通道样蛋白Tmc在AS细胞中特异性表达，主要定位于细胞连接区域。基因敲除实验显示，约1/6的Tmc突变胚胎出现外骨骼缺陷，但多数仍可存活，提示Tmc对胚胎发育具有重要但非绝对必要的调控作用。

机械刺激诱导的钙信号响应

利用膜结合钙离子探针(jGCaMP8s)实时监测发现，AS细胞收缩时伴随胞内Ca²⁺脉冲，且峰值略早于收缩最低点。通过激光消融单细胞实验证实，野生型中邻近未损伤细胞会出现明显的Ca²⁺响应，而Tmc突变体中该响应显著减弱。这表明Tmc直接或间接参与了机械力诱导的Ca²⁺内流过程。

细胞形态与力学特性的改变

定量分析显示，Tmc缺失导致AS细胞从高度拉长状态向各向同性形态转变的过程受阻。通过光化学激活单细胞收缩实验发现，野生型中邻近细胞会主动收缩响应机械牵拉，而突变体仅表现被动扩张。基于Dierkes模型的力学模拟表明，这种差异源于Tmc介导的机械化学耦合机制缺失。

细胞振荡的时空协调机制

建立完整的AS组织动态图谱(dynome)发现，野生型中存在同步(sync)和反同步(anti-sync)两种振荡模式，形成特定的空间分布模式。Tmc突变导致同步振荡减少，反同步振荡增加，破坏了原有的空间组织。数据驱动的模型推断表明，适度的机械化学耦合强度可产生稳定的同步振荡状态。

组织尺度力学平衡的重构

微解剖实验证实，野生型AS组织表现出各向同性的连接张力，而Tmc突变体在横向连接上张力显著增加。模拟外部牵拉实验预测，同步化振荡能有效屏蔽外部机械力渗透，维持组织内部力学平衡。相比之下，粘附连接缺陷xit突变体表现出机械耦合减弱导致的振荡独立性增加，与Tmc表型形成鲜明对比。

进化与功能意义

研究揭示了Tmc这一听觉机械转导关键组分在上皮形态发生中的新功能。从原生生物到人类高度保守的Tmc蛋白，可能最初就具有感知和协调细胞机械行为的功能，后期才特化为神经感觉功能。这一发现拓展了对机械敏感通道在发育过程中作用的认识，为理解组织形态发生的力学调控提供了新视角。