从原发性到转移性胃癌病灶 HER2 低表达的演变：为 HER2 靶向治疗拓展新方向

《npj Precision Oncology》：Evolution of HER2-low expression from primary to paired metastatic gastric cancer lesions

为探究原发性与转移性胃癌 HER2低表达的变化情况，中山大学肿瘤防治中心研究人员开展相关研究。结果显示 HER2低表达在原发性和转移性肿瘤中均有一定比例，部分 HER2 阴性原发性肿瘤会转变为 HER2低转移性肿瘤，重新活检评估 HER2 状态或可扩大靶向治疗适用人群。

　　在癌症治疗的领域中，胃癌一直是令人头疼的难题。HER2（人表皮生长因子受体 2）作为一个关键的致癌基因，在胃癌的发展过程中扮演着极为重要的角色。以往，HER2 状态仅简单分为阳性和阴性，HER2 阳性的晚期胃癌患者可通过曲妥珠单抗联合化疗显著延长生存期，但这类患者仅占胃癌患者的 7 - 20% 。而对于占比更大的 HER2 阴性患者，一直缺乏有效的针对性治疗手段。

近年来，HER2^低表达的胃癌逐渐受到关注，它被定义为 HER2 免疫组化（IHC）评分 1⁺或 2⁺且无 HER2 基因扩增。新型抗体偶联药物曲妥珠单抗德鲁替康（T-DXd）等对 HER2^低表达的肿瘤展现出了良好疗效，为这部分患者带来了新希望。然而，原发性和转移性胃癌中 HER2^低表达的变化情况却并不清楚。此前相关研究样本量较小，难以得出确切结论，这一知识空白限制了临床精准治疗的发展。

为了解决这些问题，中山大学肿瘤防治中心的研究人员开展了一项重要研究。他们收集了 2014 年 1 月至 2023 年 12 月期间在该中心就诊的转移性胃癌患者的资料，这些患者同时具有原发性和转移性肿瘤样本。通过对这些样本的研究，研究人员发现了许多有价值的信息，相关成果发表在《npj Precision Oncology》上。

在研究方法上，研究人员主要采用了免疫组化和荧光原位杂交技术。免疫组化用于评估 HER2 的表达情况，通过特定的抗体对福尔马林固定、石蜡包埋的原发性和转移性肿瘤组织进行染色，依据美国病理学家协会、美国临床病理学会和美国临床肿瘤学会的指南进行 HER2 评分。对于 IHC 2⁺的肿瘤，则利用荧光原位杂交技术（FISH）评估 HER2 基因是否扩增，使用特定的 DNA 探针检测 HER2 基因位点和染色体 17，根据 HER2/CEN17 比值或 HER2 簇信号来判断是否存在基因扩增。样本来自连续诊断为转移性胃癌且具备原发性和转移性肿瘤的患者，经过严格筛选，排除了肿瘤组织不足、组织固定不佳和缺乏临床病理特征的病例。

研究结果部分：

• 患者特征：共纳入 332 例患者，中位年龄 55 岁，男性占 56.3%。转移类型中同步转移占 73.2%，异时转移占 26.8% 。原发性胃癌中 HER2 阴性、HER2^低、HER2 阳性的患者分别占 68.1%、24.4%、7.5%；转移性胃癌中这三类患者分别占 52.7%、31.3%、16.0%。HER2^低和 HER2 阳性转移性胃癌与异时转移关联更大，且较少发生腹膜转移，HER2^低转移性胃癌患者中 60 岁以上比例更高。
• HER2 表达的演变：HER2 表达总体不一致率为 48.8%，111 例患者 HER2 表达上调，51 例下调。HER2 阴性原发性肿瘤患者中，32.7% 发展为 HER2^低转移性肿瘤，10.2% 发展为 HER2 阳性转移性肿瘤；HER2^低原发性肿瘤患者中，51.9% 发展为 HER2 阴性转移性肿瘤，17.3% 发展为 HER2 阳性转移性肿瘤；HER2 阳性原发性肿瘤患者中，64% 的转移性肿瘤仍为 HER2 阳性。HER2 阴性原发性肿瘤发展为 HER2^低转移性肿瘤与异时、非腹膜转移相关；HER2^低原发性肿瘤发展为 HER 阴性转移性肿瘤与腹膜转移相关。
• 不同转移部位的 HER2 表达变化：在腹膜转移患者中，HER2 阴性转移性肿瘤占 64.7%；非腹膜转移患者中，HER2^低转移性肿瘤占 40.5%。卵巢、肝脏等不同转移部位，原发性和转移性肿瘤的 HER2 表达也存在差异。如卵巢转移患者中，原发性 HER2 阴性、HER2^低、HER2 阳性的患者，转移性肿瘤中这三类的占比发生了明显变化。
• 治疗反应：文中列举了 1 例 HER2 阴性原发性和 HER2^低转移性胃癌患者，接受多种治疗方案后，使用 Disitamab vedotin 联合 toripalimab 作为三线治疗时，转移性肿瘤出现缩小且持续约 6 个月。HER2 阳性转移性胃癌患者中，不同原发性 HER2 状态的患者接受不同治疗方案，总生存期无显著差异。

研究结论和讨论部分，该研究首次大规模探讨了原发性和转移性胃癌中 HER2^低表达的演变情况。发现 HER2^低表达在原发性和转移性肿瘤中占有一定比例，尤其是部分 HER2 阴性原发性胃癌患者会发展为 HER2^低转移性肿瘤，这部分患者可能从新一代 HER2 靶向治疗中获益。因此，重新活检评估 HER2 状态很有必要，有望扩大 HER2 靶向治疗的适用人群。同时研究还发现 HER2^低表达的演变与转移部位有关，腹膜转移与 HER2 阳性呈负相关，且可能影响 HER2 靶向治疗的疗效，但具体机制尚不明确。不过该研究也存在一些局限性，如回顾性研究、单中心、未考虑样本固定等因素对 HER2 染色结果的影响、缺乏对 HER2 阴性原发性和 HER2^低转移性胃癌患者抗 HER2 治疗疗效的评估等。尽管如此，该研究为胃癌的精准治疗提供了重要依据，后续还需多中心、大样本的研究进一步验证和完善相关结论，为胃癌患者带来更多的治疗希望。