维奈托克助力难治性儿童白血病缓解：PICALM::MLLT10+ B 细胞急性淋巴细胞白血病新希望

《Leukemia》：Remission induction in refractory, drug resistant pediatric PICALM::MLLT10+?B-cell acute lymphoblastic leukemia by venetoclax

为解决儿童难治性、耐药急性淋巴细胞白血病（ALL）治疗难题，研究人员开展针对原发性难治性儿童 PICALM::MLLT10+ B 细胞 ALL 的研究。通过体外药物反应分析，发现维奈托克有效，患者获缓解，这为 PICALM::MLLT10+ 急性白血病（AL）提供新治疗选择。

　　在儿童和青少年的健康领域中，白血病是一个不容忽视的 “健康杀手”，尤其是急性淋巴细胞白血病（ALL）。ALL 中超过 80% 源于 B 细胞谱系前体（BCP-ALL），是儿童和青少年最常见的血液系统恶性肿瘤 。尽管强化治疗策略已使生存率提高到约 90%，但仍有部分患者对治疗无反应，预后极差。比如按照 AIEOP-BFM ALL 2017 方案进行诱导治疗，多数患者在 33 天治疗后可缓解，通过克隆型标记监测微小残留病（MRD），后续治疗和风险分层依赖于 MRD 反应和遗传因素，但那些治疗无反应的患者却陷入困境。所以，如何攻克这些难治性、耐药性的 ALL，成为医学研究中的紧迫难题，这也正是本次研究开展的重要原因。

德国乌尔姆大学医学中心等机构的研究人员，针对这一难题展开研究。他们发现维奈托克（venetoclax）可使一名原发性难治性儿童 PICALM::MLLT10⁺ BCP-ALL 患者获得缓解，这一成果发表在《Leukemia》上，为这类白血病的治疗带来了新的希望。

研究人员开展此项研究时，主要运用了以下关键技术方法：首先是体外药物反应分析（DRP），使用 24 种抗癌药物对患者白血病细胞进行体外检测，确定药物敏感性；其次是 RNA 测序分析，用于识别融合转录本；还有蛋白表达分析，通过蛋白质免疫印迹（Western Blot）和细胞内流式细胞术（FACS）染色，检测 BCL-2 家族蛋白的表达水平 。此外，研究还使用了患者来源的异种移植样本（PDX）以及建立样本队列等方式辅助研究。

下面来详细介绍研究结果：

• 患者病情及初步治疗情况：一名 10 岁男孩出现发热、疲劳等症状，经检查确诊为 BCP-ALL。按照 AIEOP-BFM-ALL 2017 方案进行诱导治疗后，第 15 天骨髓中残留白血病细胞达 70%，第 33 天骨髓中 92% 为原始细胞，表明疾病难治，被分层为高危组且需进行造血干细胞移植（HSCT） 。细胞遗传学分析未发现高危细胞遗传学异常，但 RNA 测序分析确定了 PICALM::MLLT10 融合转录本。
• 体外药物反应分析结果：由于诱导治疗第 15 天和 33 天白血病细胞持续存在，研究人员进行体外 DRP。结果证实患者对泼尼松、长春新碱、天冬酰胺酶和柔红霉素耐药，但对 BCL-2 抑制剂维奈托克表现出极高敏感性。
• 联合治疗效果：基于维奈托克体外疗效和安全性，研究人员使用维奈托克（400mg/d，3 天递增剂量）联合小剂量阿糖胞苷治疗患者。四周后，患者外周血白血病细胞显著清除，骨髓达到形态学和分子学缓解（MRD 水平 < 10⁴ ）。后续进行巩固治疗，患者接受博纳吐单抗（blinatumomab）和维奈托克联合治疗，之后进行单倍体相合 HSCT。移植后 6 周，患者粒细胞和淋巴细胞区室均显示完全嵌合（100/100），移植 14 个月后仍处于缓解状态。
• 药物敏感性机制研究：研究人员发现患者白血病细胞中 BCL-2 mRNA 和蛋白表达水平显著高于其他维奈托克敏感或不敏感的 BCP-ALL 细胞系及 PDX 样本。同时，患者白血病细胞抗凋亡蛋白 MCL-1 表达低，促凋亡蛋白 BAX 表达中等。通过计算 “细胞凋亡调节因子组合评分”（MAC 评分），发现患者评分高于维奈托克敏感样本均值，这表明患者白血病细胞的 BCL-2^高/MCL-1^低/BAX^中等 特征及高 MAC 评分，使其对维奈托克敏感。
• 同类白血病研究拓展：研究人员对另外 12 例儿童 PICALM::MLLT10⁺ AL 患者进行研究，发现 50% 的患者对泼尼松反应不佳，且这些患者 BCL-2 和 BAX 表达水平较高。这表明 PICALM::MLLT10⁺ AL 可能是一个独特的亚组，对传统化疗反应不佳，但对 BCL-2 抑制敏感。

研究结论和讨论部分指出，本研究首次报道了维奈托克通过个体体外 DRP，成功诱导一名完全耐药的儿童 PICALM::MLLT10⁺ BCP-ALL 患者获得持久缓解 。这一成果支持了维奈托克抑制 BCL-2 作为 PICALM::MLLT10⁺ AL 潜在治疗选择的观点。同时，研究强调了体外 DRP 在个性化精准医学中的重要性，它可预测体内药物反应。此外，研究还为 PICALM::MLLT10⁺ AL 这一独特亚组的治疗提供了新方向，提示针对该亚组的靶向治疗可能更具前景，为未来白血病治疗研究奠定了重要基础，有望为更多患者带来生存希望。