CUDC-907：MYC 驱动的 3 型髓母细胞瘤的潜在新疗法

《Cell Death Discovery》：The dual HDAC/PI3K inhibitor CUDC-907 inhibits the growth and proliferation of MYC-driven Group 3 medulloblastoma

为解决转移性 3 型髓母细胞瘤（G3 MB）尤其是 MYC 扩增患者治疗效果不佳的问题，研究人员开展了关于新型双抑制剂 CUDC-907 对 G3 MB 抗肿瘤作用及机制的研究。结果显示 CUDC-907 可抑制肿瘤生长，联合放化疗效果更佳，这为该疾病治疗提供了新策略。

　　髓母细胞瘤（medulloblastoma，MB）作为儿童常见的恶性脑肿瘤，严重威胁着孩子们的健康。世界卫生组织根据基因组学和 DNA 甲基化将其分为四种亚型，其中转移性 3 型髓母细胞瘤患者预后极差，特别是携带 MYC 扩增的患者。即便接受综合治疗，五年生存率仍低于 50%，而且高强度放化疗还会带来诸多长期后遗症，如神经功能障碍、内分泌失调和认知能力下降等。因此，寻找更有效的治疗方法迫在眉睫。

为攻克这一难题，重庆医科大学附属儿童医院等机构的研究人员开展了相关研究。他们聚焦于一种新型双抑制剂 CUDC-907，它靶向 MYC 上游通路（HDAC/PI3K），已被报道在多种癌症治疗中展现出一定潜力。此次研究旨在探究 CUDC-907 对 MYC 驱动的 3 型髓母细胞瘤的治疗效果及潜在机制，相关成果发表在《Cell Death Discovery》上。

研究人员在研究过程中运用了多种关键技术方法。他们通过收集患者肿瘤组织样本、建立患者来源的细胞系和类器官模型，获取了研究所需的样本。同时采用了 Western blot 分析、定量 RT-PCR 等技术检测相关蛋白和基因表达；运用细胞增殖实验、迁移实验、流式细胞术等评估细胞功能；还构建了颅内原位异种移植模型进行体内实验。

下面来具体看看研究结果：

• MYC 在 G3 MB 中的表达及与预后的关系：研究人员获取患者的石蜡切片和肿瘤组织样本后发现，与癌旁组织相比，MYC 在 G3 MB 肿瘤组织中高表达，且在 G3 型中存在扩增现象，在 SHH 和 G4 型中则未发现。进一步分析患者预后数据证实，MYC 基因与 G3 MB 患者的总体预后相关，而在 WNT 和 SHH 亚型中无显著预后评估价值。此外，他们筛选出 MYC 扩增的 G3 MB 细胞（MB230524），为后续实验奠定基础。
• CUDC-907 对 MB 细胞生长的抑制作用：与其他抑制剂相比，CUDC-907 对 MB 细胞生长的抑制效果更显著，其半数抑制浓度（IC₅₀）在体外实验中表现出色。它能够抑制 MB 细胞增殖、迁移，诱导细胞凋亡，同时下调 MYC 蛋白表达，抑制 HDAC/PI3K 上游通路活性。而且，在正常星形胶质细胞和脑类器官实验中，CUDC-907 表现出良好的耐受性，这表明后续体内实验具有可行性。
• CUDC-907 对细胞周期的影响：通过数据挖掘和实验分析，研究人员发现 CUDC-907 可诱导 MB 细胞发生 G₀/G₁期阻滞。它通过下调 MYC 表达，减弱对 CDK 抑制剂（CKIs）的转录调控，使 P21 和 P27 表达增加，进而抑制相关周期蛋白和 CDK，最终导致细胞周期停滞在 G₀/G₁期，发挥抗肿瘤作用。过表达 MYC 则会削弱这种抑制效果，进一步验证了该机制。
• CUDC-907 对放化疗的增敏作用：目前，化疗和放疗是 MB 术后主要辅助治疗手段，但高剂量治疗副作用大。研究发现，CUDC-907 与顺铂或放疗联合使用，能协同抑制 MB 细胞增殖，减少存活细胞数量。在患者来源的 G3 MB 类器官实验中也得到类似结果，联合治疗可显著减小类器官体积，增加 DNA 损伤。这表明 CUDC-907 有望降低放化疗剂量，同时保证治疗效果。
• 联合治疗的作用机制及体内实验验证：研究表明，CUDC-907 联合顺铂通过增强 G₀/G₁期阻滞发挥更好的抗肿瘤效果；而 CUDC-907 联合放疗则通过抑制 DNA 损伤修复，增加 DNA 损伤来提高疗效。在颅内原位异种移植模型实验中，联合治疗显著抑制了肿瘤生长，且未对小鼠肝肾功能造成明显损害，证明了 CUDC-907 作为放化疗增敏剂的安全性和有效性。

综合研究结论和讨论部分内容，此次研究全面揭示了 CUDC-907 在治疗 MYC 驱动的 3 型髓母细胞瘤中的重要作用。它不仅能有效抑制肿瘤细胞生长、诱导细胞周期阻滞，还能显著增强放化疗的治疗效果，同时具有良好的安全性。这一研究成果为 3 型髓母细胞瘤患者提供了一种极具潜力的新治疗策略，有望改变未来针对这一患者群体的临床试验方向，为攻克这一难治性疾病带来新的希望。