酸中毒通过激活滑膜成纤维细胞AP-1转录网络促进类风湿关节炎免疫进程的机制研究

《Molecular Medicine》：Acidosis regulates immune progression in rheumatoid arthritis by promoting the expression of cytokines and co-stimulatory molecules in synovial fibroblasts

本研究针对类风湿关节炎(RA)组织酸中毒特征，揭示了酸性微环境通过上调滑膜成纤维细胞(RASF)的细胞因子分泌和共刺激分子表达，促进T细胞活化的新机制。研究人员采用多组学技术证实酸刺激通过AP-1转录网络调控线粒体代谢重编程，为RA免疫微环境调控提供了新的治疗靶点，对理解疾病复发机制具有重要意义。

　　类风湿关节炎(RA)被称为"不死的癌症"，其关节腔内独特的酸性微环境(pH可低至5.0)长期被视为炎症的被动产物。然而，这种持续酸中毒是否会主动塑造疾病特有的免疫景观？中国科学技术大学等机构的研究团队在《Molecular Medicine》发表的研究给出了肯定答案。研究团队发现，酸性环境如同"隐形导演"，通过重编程滑膜成纤维细胞(RASF)的代谢模式和基因表达程序，搭建起促炎细胞因子和免疫检查点分子的"舞台"，最终促成T细胞异常活化的"戏剧性"免疫反应。

研究采用多组学整合分析策略，首先通过公共数据库GSE89408筛选RA特征性细胞因子，随后建立体外酸刺激模型(pH 6.0)，运用RNA测序、蛋白质组学和抗体芯片技术系统分析RASF的应答特征。关键实验包括：qRT-PCR验证酸敏感离子通道ASIC1a的调控作用，免疫荧光示踪AP-1亚基核转位，以及Western blot检测信号通路激活。

"细胞因子风暴的起源"部分揭示，酸刺激使RASF分泌谱发生显著改变，56种差异细胞因子中IL-6和CXCL13构成调控网络核心节点。人类细胞因子阵列显示，酸性条件下血管生长因子(VEGF)和成纤维细胞生长因子(FGF)分泌增加2倍以上，为"血管翳"形成提供了解释。"免疫检查点的酸碱调控"部分首次报道PD-L1在酸性环境中的异常高表达，这种"伪装"机制可能帮助病变组织逃避免疫监视。多色免疫荧光证实，酸刺激时间依赖性地增强MHC I类分子和PD-L1共表达，为CD8⁺ T细胞功能耗竭提供新解释。

"线粒体的酸碱应激反应"部分通过蛋白质组学发现，短期酸应激增强线粒体复合体IV(COX5A/7A2)功能，同时诱发核糖体功能抑制。这种代谢重编程使RASF获得持续活化的能量基础。"AP-1的转录枢纽作用"部分阐明，酸刺激通过钙非依赖途径激活JUNB/FOSB等AP-1亚基，形成包含NFAT、CREB的转录网络，如同"分子指挥家"协调炎症相关基因表达。

该研究突破性发现组织酸中毒不仅是RA的病理标志，更是驱动免疫进展的主动因素。临床启示在于：中和关节腔酸性环境可能成为阻断"细胞因子-免疫细胞"恶性循环的新策略；靶向AP-1亚基选择性抑制剂开发值得探索；PD-L1的酸碱敏感性为免疫治疗耐药提供新见解。研究首次系统描绘了"pH-代谢-转录-免疫"的级联调控图谱，为理解RA复发机制和开发微环境调控疗法奠定理论基础。