Cell精准蛋白质基因组学：揭示种系变异对泛癌的影响 —— 开启癌症研究新征程

《Cell》：Precision proteogenomics reveals pan-cancer impact of germline variants

在癌症研究领域，种系变异对癌症患者蛋白质组及相关过程的影响尚不明确。为解决此问题，研究人员开展了针对 1064 名患者的泛癌精准蛋白质基因组学研究。结果发现种系变异影响癌症蛋白质组，还与肿瘤异质性和致癌作用相关。这为癌症研究提供了新视角和潜在诊疗方向。

　　

在癌症的世界里，众多谜题等待着科学家们去解开。一直以来，大多数癌症基因组学研究都将目光聚焦在体细胞突变上，然而，种系变异在癌细胞中的数量远远超过体细胞突变，其独特的组成以及在致癌过程和癌症演化中的作用却如同迷雾，知之甚少。比如，种系变异对癌症蛋白质组和翻译后修饰（PTM）景观的影响，特别是在致癌信号通路中的作用，还未被清晰地揭示出来。这不仅阻碍了我们对癌症发生发展机制的深入理解，也限制了更有效的癌症预防、诊断和治疗方法的开发。为了揭开这些谜团，来自华盛顿大学圣路易斯分校、Josep Carreras 白血病研究所等多个机构的研究人员展开了一项极具意义的研究。他们的研究成果发表在《Cell》杂志上，为癌症研究领域带来了新的曙光。

研究人员运用了多种关键技术方法来开展此项研究。他们利用临床蛋白质组肿瘤分析联盟（CPTAC）的多组学数据集，涵盖了基因组、转录组、蛋白质组等多个层面的数据。通过全外显子测序（WES）、RNA 测序（RNA-seq）等技术对样本进行分析，还运用了精准肽组学技术，将种系变异映射到患者质谱数据的肽段上，以此探究种系变异的影响。此外，通过定量性状基因座（QTL）分析和多基因风险评分（PRS）计算，评估种系变异对基因表达、蛋白质丰度的影响以及个人风险的综合作用。研究使用的样本队列来自 1064 名前瞻性收集的肿瘤和匹配血液样本，涉及 10 种癌症类型。
下面来看看具体的研究结果：

1. 精准肽组学和 PTM 分析：研究人员对 1064 名患者的样本进行处理和分析，从 WES 数据中识别出大量种系变异，并对其进行筛选和注释。通过精准肽组学，他们在蛋白质组、磷酸蛋白质组和乙酰蛋白质组中检测到 18,599 个独特的编码种系变异，发现这些变异影响了 8,046 个 PTM 位点。而且，携带不同遗传祖先的个体，其外显子种系变异数量存在差异12。

2. 种系变异的基因组学建模：研究发现，种系变异中，罕见致病性变异（如通过 CharGer 工具识别出的 119 个 P 和可能致病性（LP）变异）在癌症易感性中起重要作用，这些变异携带者的 RNA 表达和蛋白质水平较低。同时，常见种系变异（如在 ATM、SDHA 和 ERCC2 基因中的变异）虽对 RNA 表达无明显影响，但会降低肿瘤和匹配正常组织中蛋白质的水平34。

3. 种系变异对 PTM 位点的影响：种系变异可通过改变 PTM 位点影响癌症风险。例如，直接重叠 PTM 位点的变异，PTM 损失最为常见；近端或远端变异也与 PTM 丰度差异相关。研究还发现了一些与 PTM 相关的基因变异对癌症相关信号通路成员的影响，以及相关通路的富集情况56。

4. 空间相互作用分析：利用 HotSpot3D 和 HotPho 评估发现，许多癌症相关蛋白中存在种系变异、体细胞突变和 PTM 位点的共聚类现象。如在 TP53、NQO1 和 SDHA 等蛋白的簇中，相关变异影响了蛋白质的稳定性和丰度，进而影响癌症的发生发展78。

5. 等位基因特异性表达（ASE）分析：研究人员评估了癌症基因中变异的 ASP 表达，发现肿瘤中的 ASE 事件多于正常组织，且常见种系变异也可导致 ASE。例如，CHD4 基因的 D139E 变异和 TP53 基因的 P72R 变异，均表现出明显的 ASE 效应，且与蛋白质和 PTM 丰度差异相关910。

6. 种系插入缺失（indels）的影响：研究识别出 103,428 个 “高影响” 种系 indels，发现其影响蛋白质稳定性。如 SIRPA 基因的 indel 改变了肽段丰度，GFAP 基因的变异虽不影响 RNA 表达，但显著改变了蛋白质丰度1112。

7. 种系变异与蛋白质组学的关联：通过 QTL 分析，研究人员发现部分基因表达和蛋白质丰度受种系遗传控制，且一些基因的 eQTL 和 pQTL 存在共同的因果变异。PRS 分析表明，其与癌症诊断和疾病侵袭性相关，且影响肿瘤蛋白质组中某些致癌通路的蛋白质水平1314。
   研究结论和讨论部分指出，该研究全面揭示了种系变异对癌症相关基因的影响，从多个组学层面深入剖析了其在癌症发生发展中的作用。研究成果不仅加深了我们对癌症异质性和致癌机制的理解，还为患者风险分层、预防和拦截策略提供了重要依据。尽管研究存在样本量不足、数据集来自批量分析等局限性，但依然为未来的癌症研究指明了方向，强调了整合多组学方法在癌症研究中的重要价值，有望推动癌症诊疗领域的进一步发展。