Integrator 缺失引发双链 RNA 形成并激活整合应激反应：为相关疾病研究开辟新方向

《Cell》：Integrator loss leads to dsRNA formation that triggers the integrated stress response

为探究 Integrator（INT）活性降低引发疾病的机制，研究人员开展了 INT 介导的终止缺失对人体细胞影响的研究。结果发现 INT 缺失会引发整合应激反应（ISR），这一成果为 INT 缺陷相关疾病的研究提供了重要线索。

　　Integrator（INT）是一种后生动物特有的复合物，它能使启动子近端暂停的 RNA 聚合酶 II（RNAPII）终止转录，防止未成熟的 RNAPII 进入基因体，并在功能上减弱应激反应基因的转录。INT 亚基的突变与许多人类疾病相关，包括癌症、纤毛病和神经发育障碍，但 INT 活性降低导致疾病的机制尚不清楚。在这项研究中，研究人员发现，人类细胞中 INT 介导的转录终止缺失会触发整合应激反应（ISR）。INT 缺失会导致短基因（如 ISR 转录因子激活转录因子 3（ATF3））上调。此外，INT 缺失后进入基因的未成熟 RNAPII 容易提前终止转录，产生含有保留内含子的不完整前体 mRNA。保留内含子中的逆转录元件会形成双链 RNA（dsRNA），被蛋白激酶 R（PKR）识别，进而驱动 ATF4 激活并引发持续的 ISR。至关重要的是，携带 INT 突变的患者细胞表现出 dsRNA 积累和 ISR 激活，这表明慢性 ISR 与 INT 缺陷导致的疾病有关。