多组学整合分析揭示IQGAP1作为胃癌致癌基因的循环生物标志物与治疗靶点

《npj Precision Oncology》：Multi-omics analysis identifies diagnostic circulating biomarkers and potential therapeutic targets, revealing IQGAP1 as an oncogene in gastric cancer

编辑推荐：本研究通过整合血浆与肿瘤组织单细胞RNA测序(scRNA-seq)、基因/蛋白数量性状位点分析，结合UK Biobank和FinnGen队列数据，采用孟德尔随机化(MR)和贝叶斯共定位技术，鉴定出IQGAP1等4个基因和EGFL9等4个蛋白作为胃癌(GC)诊断标志物，其中7个标志物预测AUC达0.61-0.99，并发现PARP抑制剂等潜在治疗策略，为胃癌精准诊疗提供新方向。

　　胃癌作为全球第五大常见癌症和第三大癌症死因，其发病机制复杂且缺乏有效早期诊断标志物。尽管全基因组关联研究(GWAS)已发现多个风险位点，但无法阐明因果关系。同时，血浆蛋白作为疾病过程的介质，其与胃癌的关联尚未系统探索。江南大学附属医院研究人员在《npj Precision Oncology》发表研究，通过整合多组学数据和前沿分析方法，揭示了胃癌进展的分子机制。

研究采用五大关键技术：1)对51例受试者(6例GC患者/45例健康人)外周血单核细胞(PBMCs)进行scRNA-seq分析；2)基于eQTLGen联盟31,684例血液样本的基因表达数量性状位点(eQTL)分析；3)利用deCODE项目35,559例血浆蛋白数量性状位点(pQTL)数据；4)整合UK Biobank(554病例/393,372对照)和FinnGen(1,227病例/259,583对照)的GWAS数据；5)通过孟德尔随机化(MR)、贝叶斯共定位和表型异质性评估确定因果关联。

结果部分：1)PBMCs组成特征：通过57,064个细胞的scRNA-seq发现GC患者CD8⁺ T细胞(44.3%)和初始细胞(35.6%)占比显著高于健康人群，鉴定出1,343个差异表达基因(DEGs)。2)血浆基因关联：GEMR分析确定373个(FinnGen)和380个(UKBB)GC相关基因，其中IQGAP1(PPH₄=0.79)和PARP1(PPH₄=0.93)显示强共定位。3)血浆蛋白关联：PHMR分析发现22个(FinnGen)和30个(UKBB)显著关联蛋白，如ECM1(OR=0.82)和TIMP4(OR=1.39)。4)多队列验证：交叉验证显示PARP1在UKBB_NG队列中风险比OR达24.61。5)药物预测：发现Rucaparib等PARP抑制剂及(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)可能靶向多个标志物。6)组织表达特征：scRNA-seq显示IQGAP1在胃癌上皮细胞特异性高表达。7)功能验证：沉默IQGAP1显著抑制GC细胞增殖、迁移和侵袭能力(P<0.05)。

讨论部分强调了三大突破：1)首次通过多组学整合鉴定出8个循环生物标志物，其中IQGAP1的致癌功能在GC中被实验证实；2)发现PARP抑制剂等现有药物可能通过靶向这些标志物实现"老药新用"；3)scRNA-seq揭示了PBMCs组成变化与GC发展的关联。尽管存在样本 ancestry 限于欧洲人群等局限，但研究为胃癌早期诊断提供了高预测性(AUC>0.9)的血液标志物组合，并为靶向治疗开发奠定基础。特别是IQGAP1作为小GTP酶网络核心节点，其在不同癌症中的保守致癌机制提示广谱治疗潜力。该研究通过创新性地融合遗传学与功能组学数据，为胃癌精准医疗提供了从生物标志物到治疗策略的完整解决方案。