高危神经母细胞瘤化疗诱导的肿瘤微环境重编程的单细胞多组学图谱揭示治疗新靶点

《Nature Genetics》：Longitudinal single-cell multiomic atlas of high-risk neuroblastoma reveals chemotherapy-induced tumor microenvironment rewiring

本期推荐：研究团队通过单细胞多组学技术纵向分析22例高危神经母细胞瘤患者化疗前后样本，发现化疗诱导的ADRN/MES状态转换及巨噬细胞向促血管生成表型极化，鉴定出HB-EGF-ERBB4-ERK促生存轴，为克服化疗耐药提供新策略。该成果发表于《Nature Genetics》。

　　

神经母细胞瘤作为儿童最常见的颅外实体肿瘤，其高危型患者5年生存率不足50%，治疗耐药性成为临床最大挑战。这种高度异质性的肿瘤包含多种细胞状态，且微环境在化疗过程中动态演变，但具体机制始终是未解之谜。美国费城儿童医院癌症研究中心的Wenbao Yu、Rumeysa Biyik-Sit等学者在《Nature Genetics》发表突破性研究，通过构建治疗前后配对的单细胞多组学图谱，揭示了化疗重塑肿瘤生态系统的分子机制。

研究团队整合单细胞核RNA测序（snRNA-seq）、染色质可及性测序（snATAC-seq）和全基因组测序（WGS）技术，对22例高危神经母细胞瘤患者的诊断期活检样本和诱导化疗后手术样本进行纵向分析。通过生物信息学算法推断拷贝数变异（CNV）特征，从372,619个高质量细胞中鉴定出205,253个肿瘤细胞，并结合144,366个单细胞表观组数据构建调控网络。

研究发现化疗后肿瘤细胞呈现显著状态转换：增殖性ADRN样细胞（ADRN-proliferating）减少而分化型ADRN-calcium/dopaminergic细胞增加。值得注意的是，间充质样（MES-like）细胞比例升高与不良治疗反应显著相关（P=0.02）。表观调控分析发现MAZ和CTCF等转录因子通过超级增强子维持增殖状态，而AP-1家族驱动MES状态转化。生存分析显示ADRN-proliferating和氧化磷酸化中间态（Interm-OXPHOS）特征预示更差预后（P<1.6×10^-6）。

肿瘤相关巨噬细胞（TAM）在化疗后显著扩增（P=2.4×10^-6），并极化为CCL4⁺/VCAN⁺促血管亚型和C1QC⁺SPP1⁺免疫抑制亚型。细胞互作分析发现巨噬细胞通过HB-EGF-ERBB4轴激活肿瘤细胞ERK信号（P=1.7×10^-2）。空间转录组和体外实验证实，抑制该通路可逆转化疗诱导的促生存表型（P=1.0×10^-3）。

这项研究首次绘制了神经母细胞瘤治疗响应的全景图谱，提出三重创新观点：①化疗通过表观重编程驱动肿瘤细胞状态转换；②巨噬细胞表型极化创造免疫抑制微环境；③HB-EGF-ERBB4-ERK轴是潜在治疗靶点。该发现为联合靶向治疗提供理论依据，对改善高危患儿预后具有重要临床意义。未来研究可探索ERBB4抑制剂与现有化疗方案的协同效应，以及针对不同细胞状态的精准干预策略。