《Nature Genetics》全基因组分析揭示 25 个不孕不育位点及与生殖性状的关联：探索生育遗传密码

《Nature Genetics》：Genome-wide analyses identify 25 infertility loci and relationships with reproductive traits across the allele frequency spectrum

为探究不孕症病因，研究人员开展全基因组关联研究（GWAS）的荟萃分析，涉及 7 个队列超 150 万人。发现 25 个遗传风险位点，明确了与生殖激素的关系等。该研究为不孕症遗传因素提供全面视角，助力深入理解其病理机制。

　　

在当今社会，不孕不育问题困扰着众多家庭，全球约六分之一的夫妇深受其扰。然而，目前仍有相当比例的不孕夫妇病因不明，且现有治疗手段如体外受精，给家庭和医疗系统带来沉重负担。因此，深入了解不孕不育的生物学和病理生理学机制迫在眉睫。
来自英国牛津大学等多个研究机构的研究人员开展了相关研究。他们通过对多个队列的大规模数据进行分析，在《Nature Genetics》发表论文，为不孕不育的遗传因素研究带来新突破。
为开展此项研究，研究人员聚合了来自初级医疗、医院电子健康记录及自我报告等多渠道数据，涵盖七个队列超 150 万参与者。运用全基因组关联分析（GWAS）、外显子测序分析等技术进行研究。
研究结果如下：

• 确定不孕不育新位点：通过 GWAS 荟萃分析，在女性中鉴定出 22 个、男性中 3 个与不孕不育相关的全基因组显著位点。如 PKHD1L1 基因的内含子变异 rs9643050 与多种女性不孕类型相关；UMODL1 附近的变异 rs75957543 与男性不育有关12。

• 明确与其他生殖疾病关系：发现子宫内膜异位症与女性全因不孕（F-ALL）等存在正遗传相关性；多囊卵巢综合征（PCOS）与排卵异常性不孕（F-ANOV）也呈正相关。同时，F-ANOV 与自然双卵孪生呈负相关34。

• 探究不孕不育相关变异的进化：尽管未发现针对不孕症的全基因组定向选择信号，但在与女性不孕相关的 EBAG9 位点观察到近期正选择信号，这或许能解释不孕风险等位基因的进化持续性5。

• 确定生殖激素水平的遗传决定因素：进行性别特异性 GWAS 荟萃分析，识别出与卵泡刺激素（FSH）、促黄体生成素（LH）、雌二醇和睾酮相关的新位点，不过未找到与孕酮相关的遗传变异6。

• 分析与其他可遗传表型的关系：未发现女性不孕与生殖激素等的全基因组遗传相关性，但孟德尔随机化分析表明 FSH 对 F-ALL 和 F-EXCL 有遗传因果保护作用。此外，还发现女性不孕与部分其他表型存在遗传相关性78。

• 研究罕见变异对不孕不育和激素水平的影响：通过外显子测序分析，确定了一些与睾酮水平相关的基因，部分基因还与不孕风险有关，如 TRIM4、CYP3A43 等910。
  研究结论表明，该研究大规模地对不孕不育及相关生殖表型进行遗传调查，确定了多个与不孕不育相关的基因位点和基因，分析了它们对生殖疾病和选择压力的影响。虽未发现生殖激素失调和肥胖与不孕在人群层面有强相关性，但确定了个别影响生育的激素相关基因。不过，研究也存在一定局限性，如诊断标准差异、激素检测方法和时间不一致等。总体而言，该研究为不孕不育的遗传因素提供了全面见解，有助于推动对复杂生育障碍的理解和治疗，为未来探索新的治疗方法和干预措施奠定了基础 。