β- 肾上腺素能受体（β-AR）抑制心脏再生机制及潜在干预策略研究

《Cell Death & Disease》：β-adrenergic receptor inhibits heart regeneration by downregulating Yap m6A modification

心脏疾病是全球主要死因，新生儿心脏有再生能力而成年心脏再生能力有限。为探究 β-AR 在心脏再生中的作用机制，研究人员开展相关研究。结果表明 β-AR（包括 β1-AR 和 β2-AR）通过下调 Yap 的 m6A 修饰抑制心脏再生，这为心脏再生提供了新干预策略。

　　心脏，作为人体的 “生命引擎”，一刻不停地跳动，为全身输送血液。然而，当这个 “引擎” 因疾病或损伤出现故障时，成年心脏的自我修复能力却十分有限。目前，心脏疾病是全球范围内导致死亡的首要原因，在心脏受损后，成年心脏由于再生能力极其有限，会失去功能性心肌，进而导致心脏功能不可逆下降。但令人惊奇的是，新生哺乳动物却能通过强大的心肌细胞增殖完全再生心脏。揭示新生哺乳动物心脏再生的机制，有望为成年心脏损伤提供潜在的治疗策略。在此背景下，北京大学第三医院的研究人员开展了一项关于 β- 肾上腺素能受体（β-AR）对心脏再生影响的研究，相关成果发表在《Cell Death and Disease》杂志上。
研究人员采用了多种关键技术方法。在数据研究方面，从公共数据库检索和分析转录组数据；在动物实验中，对新生小鼠进行心尖切除手术并给予药物处理，术后利用超声心动图和组织学分析评估心脏再生情况；细胞实验则分离培养新生小鼠心肌细胞（NMCMs），进行药物处理、腺病毒转染，运用免疫荧光染色、蛋白质免疫印迹（Western blot）、定量实时聚合酶链反应（qPCR）、甲基化 RNA 免疫沉淀（MeRIP）-qPCR、RNA 稳定性分析和 RNA 免疫沉淀（RIP）等技术检测相关指标 。
研究结果如下：

1. β-AR 的表达与心脏再生能力的关联：通过分析公共转录组数据和 qPCR 验证，发现与出生后第 1 天（P1）的小鼠相比，出生后第 7 天（P7）小鼠心脏中 β₁-AR 和 β₂-AR 的表达显著增加，表明二者参与心脏再生能力的调控。
2. β-AR 抑制心脏再生：对 P1 小鼠心尖切除后注射 β-AR 激动剂异丙肾上腺素（ISO）和拮抗剂普萘洛尔（Prop），发现 ISO 显著损害心脏再生能力，Prop 可抵消该抑制作用。超声心动图分析显示 ISO 阻碍收缩功能恢复，Prop 可逆转这一效果。免疫荧光染色表明 ISO 减少心肌细胞增殖标记物，Prop 可使其恢复，说明 β-AR 抑制心尖切除后的心脏再生。
3. β₁-AR 和 β₂-AR 均抑制心脏再生：分别用 β₁-AR 激动剂多巴酚丁胺（DOB）、拮抗剂美托洛尔（MET）和 β₂-AR 激动剂维兰特罗（VI）、拮抗剂 ICI-118551（ICI）处理心尖切除的 P1 小鼠，结果显示 DOB 和 VI 均抑制心脏再生能力和收缩功能，减少心肌细胞增殖标记物，且 VI 的抑制作用更强，表明 β₁-AR 和 β₂-AR 均抑制心脏再生，且 β₂-AR 的抑制作用更显著。
4. β₁-AR 和 β₂-AR 抑制心脏再生的机制：YAP 是促进心脏再生的关键因子，研究发现 β₁-AR 和 β₂-AR 通过降低 YAP 表达抑制心脏再生，且 β₂-AR 对 YAP 表达的抑制作用更强。进一步研究发现，β₁-AR 和 β₂-AR 分别通过下调 METTL14 和 IGF2BP1 介导的 Yap m⁶A 修饰，降低 Yap mRNA 稳定性，从而减少 YAP 表达。
5. 提升 Yap m⁶A 修饰的作用：转染编码 METTL14 或 IGF2BP1 的腺病毒可提升 Yap m⁶A 修饰，恢复被 β₁-AR 和 β₂-AR 抑制的 YAP 表达和心肌细胞增殖。

研究结论和讨论部分指出，β₁-AR 和 β₂-AR 分别通过特异性下调 METTL14 和 IGF2BP1 介导的 Yap m⁶A 修饰，降低 YAP 表达，进而抑制心脏再生，且 β₂-AR 的抑制作用更强。该研究揭示了 β-AR 抑制心脏再生的新机制，为理解心脏再生过程提供了重要理论依据。同时，这一发现为心脏再生提供了新的干预策略，有望开发针对 β-AR 介导的 Yap m⁶A 修饰的精准治疗方法，改善成年心脏损伤患者的预后，具有重要的临床意义。此外，研究还确定了 m⁶A 修饰是 β-AR 下游的新功能分支，丰富了 β-AR 的功能网络，为后续深入研究受体与 m⁶A 修饰的关系奠定了基础。