综述：造血干细胞状态与命运在训练免疫中的作用

《Cell Communication and Signaling》：Hematopoietic stem cell state and fate in trained immunity

本文系统阐述了造血干细胞（HSCs）通过表观遗传（如H3K4me3、H3K27ac）、代谢（糖酵解/胆固醇合成）和转录重编程（如C/EBPβ、IRF/STAT通路）调控训练免疫（Trained Immunity）的机制，揭示了HSCs在感染（BCG/Mtb）、代谢疾病（动脉粥样硬化）和疫苗开发中的双向作用——既能增强广谱抗病原体能力（如β-葡聚糖诱导的髓系分化），也可能导致慢性炎症（如西方饮食引发的NLRP3激活）。作者提出靶向HSCs状态（如KLF/EGR转录因子）和命运（自我更新/髓系偏倚）可优化“中枢训练免疫”，为抗感染和炎症治疗提供新策略。

　　??造血干细胞：训练免疫的“中央指挥官”??
在免疫系统的战场上，传统观点认为只有适应性免疫具备“记忆”能力。然而，近年研究发现，先天免疫也能通过“训练免疫”形成类记忆反应。这篇综述聚焦于造血干细胞（HSCs）——这一所有免疫细胞的源头，如何通过动态调整自身状态与命运，成为训练免疫的核心调控者。

??稳态下的HSCs：免疫功能的基石??
静息态HSCs依赖糖酵解维持低活性代谢，通过自噬（Autophagy）和线粒体自噬（Mitophagy）清除损伤元件，避免过度氧化应激（ROS）。这种“节能模式”不仅保障了干细胞库的稳定性，还通过IFNα/TNF-α等细胞因子快速响应感染需求。例如，短暂暴露于I型干扰素（IFNα）会触发HSCs增殖，但通过PU.1转录因子抑制过度蛋白合成，防止耗竭。这种精密平衡一旦打破（如慢性感染），可能导致HSCs功能衰退。

??训练免疫重塑HSCs的分子蓝图??
病原体（如BCG疫苗、β-葡聚糖）或代谢产物（如血红素）通过Toll样受体（TLRs）和细胞因子（IL-1β/GM-CSF）激活HSCs内在重编程：

• ??表观遗传??：BCG诱导H3K4me1/3和H3K27ac在IRF/STAT位点沉积，使髓系基因处于“待激活”状态；
• ??代谢切换??：β-葡聚糖推动糖酵解和甲羟戊酸通路，促进胆固醇合成，加速髓系输出；
• ??转录调控??：LPS通过C/EBPβ增强子持久开放，而BCG在人类HSCs中优先激活KLF/EGR家族转录因子。

??命运抉择：从保护到病理??
训练免疫可赋予HSCs长期“记忆”：

• ??有益训练??：BCG疫苗接种后，HSCs持续3个月产生高活性髓系细胞，增强抗结核分枝杆菌（Mtb）能力；β-葡聚糖诱导的HSCs后代中性粒细胞还能提升肺部病毒耐受性。
• ??恶性循环??：西方饮食（WD）通过NLRP3炎症小体表观遗传记忆，驱动髓系过度增殖，加剧动脉粥样硬化；克隆造血（CHIP）突变则导致HSCs永久性促炎状态，恶化牙周炎和关节炎。

??转化医学：从机制到应用??
靶向HSCs的干预策略极具潜力：

• ??疫苗优化??：含AS03/AS01佐剂的疫苗（如带状疱疹疫苗）通过髓系-淋巴串扰增强交叉保护；
• ??代谢调控??：抑制胆固醇合成可逆转WD诱导的髓系偏倚；
• ??干细胞工程??：单细胞技术揭示HSCs亚群（如CD41+髓系偏倚群体）是精准干预的关键靶点。

??挑战与展望??
物种差异（小鼠vs人HSCs标记物）、性别因素（雌激素调控HSCs自我更新）和微环境互作（骨髓niche）仍是未解之谜。未来需结合多组学和类器官模型，破解HSCs如何“权衡”免疫保护与炎症风险——这一发现或将革新感染、肿瘤及慢性炎症的防治格局。