Exosomes 携 miR-129-5p 联合索拉非尼：肝癌治疗新希望 —— 靶向 KCTD1/HIF-1α/VEGF 通路

《Cellular Oncology》：Exosomes delivering miR-129-5p combined with sorafenib ameliorate hepatocellular carcinoma progression via the KCTD1/HIF-1α/VEGF pathway

为解决肝癌（HCC）进展机制及提高索拉非尼敏感性问题，研究人员开展了外泌体递送 miR-129-5p 联合索拉非尼对肝癌作用的研究。结果发现 KCTD1 可激活 VEGF 信号级联促进肝癌进展，联合治疗可抑制肝癌发展。该研究为肝癌治疗提供新思路。

　　肝癌，作为一种恶性程度极高的肿瘤，严重威胁着人类的健康。其发展、转移迅速，晚期患者预后极差。目前，激酶抑制剂索拉非尼虽能在一定程度上延长患者生存期，但效果有限，因此，探寻肝癌进展的分子机制以及提高索拉非尼敏感性的方法迫在眉睫。

在此背景下，湖南师范大学的研究人员展开了深入研究。他们聚焦于钾通道四聚化结构域蛋白 1（Potassium channel tetramerization domain-containing 1，KCTD1）在肝癌中的作用。研究发现，KCTD1 在肝癌组织中表达上调，且与肿瘤分期密切相关。KCTD1 可通过与缺氧诱导因子 1α（Hypoxia-inducible factor 1 alpha，HIF-1α）相互作用，增强 HIF-1α 蛋白稳定性，激活血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）/VEGFR2 通路，进而促进肝癌细胞的增殖、迁移和侵袭。

此外，研究人员还发现 miR-129-5p 可靶向 KCTD1 的 3′UTR，下调 KCTD1 表达，抑制肝癌细胞的生长和迁移。同时，索拉非尼与 KCTD1 敲低具有协同作用，能够增强肝癌细胞对索拉非尼的敏感性，抑制肝癌的进展。外泌体作为一种可递送 miR-129-5p 的载体，联合索拉非尼治疗可显著减小肝癌肿瘤大小。

该研究发表在《Cellular Oncology》杂志上，为肝癌的治疗提供了新的潜在靶点和联合治疗策略，具有重要的临床意义。

研究人员开展研究用到的主要关键技术方法包括：收集 70 例肝癌和 10 例相邻正常肝组织样本，进行免疫组化（IHC）分析；培养多种细胞系，构建质粒并转染；运用定量实时 PCR（qRT-PCR）检测 RNA 表达；通过蛋白质免疫印迹（Western blotting）检测蛋白表达；构建小鼠模型进行体内实验；提取外泌体并进行相关检测。

研究结果如下：

1. KCTD1 在肝癌组织中上调：通过对肝癌组织和正常肝组织的检测发现，KCTD1 在肝癌组织中高表达，且与肿瘤临床分期相关，高表达 KCTD1 的患者总体生存率较低。
2. KCTD1 对肝癌细胞增殖、迁移和转移的影响：过表达 KCTD1 可增强肝癌细胞在体外和体内的增殖、迁移和转移能力；敲低 KCTD1 则抑制肝癌细胞的这些能力。
3. KCTD1 激活 HIF-1α/VEGF 通路：KCTD1 可与 HIF-1α 相互作用，调节 HIF-1α/ARNT 蛋白稳定性，激活 VEGF 信号通路，促进血管生成。
4. 索拉非尼与 KCTD1 敲低的协同作用：KCTD1 敲低可增加肝癌细胞对索拉非尼的敏感性，二者联合治疗可协同抑制肝癌进展。
5. miR-129-5p 靶向 KCTD1：miR-129-5p 可靶向 KCTD1 的 3′UTR，下调 KCTD1 表达，抑制肝癌细胞生长和迁移，延长患者生存期。
6. 外泌体联合索拉非尼抑制肝癌生长：外泌体递送 miR-129-5p 联合索拉非尼可显著抑制肝内肿瘤生长，下调 KCTD1 和 HIF-1α 表达。

研究结论和讨论部分指出，KCTD1 是肝癌进展的重要调节因子，其通过激活 HIF-1α/VEGF 通路促进肝癌细胞的恶性行为。miR-129-5p 和外泌体递送可有效抑制 KCTD1 的肿瘤促进作用。索拉非尼与 KCTD1 敲低联合治疗为晚期肝癌提供了一种新的治疗策略。该研究不仅揭示了 KCTD1 在肝癌中的重要作用机制，还为肝癌的临床诊断和治疗提供了新的靶点和思路，对推动肝癌治疗领域的发展具有重要意义。