HBO1：卵巢癌治疗新靶点 —— 调控上皮间质转化与免疫治疗抗性的关键因子

《Cellular Oncology》：HBO1 determines epithelial-mesenchymal transition and promotes immunotherapy resistance in ovarian cancer cells

上皮卵巢癌（OC）治疗极具挑战，患者预后差。为探究 OC 中上皮间质转化（EMT）的细胞内机制，研究人员以 SKOV3 细胞系为对象开展研究。结果发现 HBO1 是 OC 细胞 EMT 的关键决定因素，还能促进免疫治疗抗性。该研究为 OC 治疗策略设计提供了新方向。

　　卵巢癌是女性生殖系统中极为致命的恶性肿瘤，多数患者确诊时已处于晚期，生存率极低。目前，高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）的治疗面临巨大挑战，化疗耐药性的产生严重阻碍了治疗进程，免疫治疗虽有前景，但部分患者对其存在抵抗。上皮间质转化（EMT）在卵巢癌的进展和治疗耐药中起着关键作用，然而，其在卵巢癌细胞中的细胞内机制尚不清楚。为了深入探究这一机制，中国科学院广州生物医药与健康研究院的研究人员开展了一系列研究。研究发现，HBO1 作为 MYST 组蛋白乙酰转移酶（HAT），是卵巢癌细胞 EMT 的关键决定因素，它还能促进卵巢癌细胞对免疫治疗的抗性。这一研究成果发表在《Cellular Oncology》杂志上，为设计新的卵巢癌治疗策略提供了重要依据。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：通过 RNA 测序（RNA-seq）分析基因表达差异；利用染色质免疫沉淀测序（CUT&Tag-seq）研究 HBO1、H3K14ac 以及 SMAD4 的基因组结合情况；借助细胞系实验，如 SKOV3 细胞的敲低和过表达实验，验证 HBO1 的功能；此外，还进行了动物实验，构建免疫缺陷小鼠的肿瘤异种移植模型，探究 HBO1 对肿瘤形成的影响。
研究结果如下：

1. HBO1 与 EMT 及临床 OC 样本分期的关系：用 TGF-β 处理 SKOV3 细胞诱导 EMT，发现 HBO1 在 EMT 过程中表达显著上调，且在临床 OC 样本的晚期阶段表达呈上升趋势。临床数据显示，HBO1 高表达的 OC 患者生存率较低。
2. HBO1 对 SKOV3 细胞 EMT 的调控作用：通过 shRNA 敲低 HBO1（HBO1-KD），结果表明，HBO1 缺失抑制了 SKOV3 细胞的 EMT，细胞迁移和侵袭能力显著下降。同时，HBO1 的抑制剂 WM3835 也能抑制细胞迁移，证实 HBO1 是驱动 SKOV3 细胞 EMT 的关键因素。
3. HBO1 对 SKOV3 细胞增殖和肿瘤形成的影响：EdU 掺入实验和细胞凋亡实验表明，HBO1-KD 的 SKOV3 细胞增殖能力下降，凋亡增加。在免疫缺陷小鼠体内，HBO1-KD 的 SKOV3 细胞形成肿瘤的能力明显减弱。
4. HBO1 对 SKOV3 细胞基因表达的影响：全基因组转录组分析发现，HBO1-KD 的 SKOV3 细胞中，与 EMT 相关的基因下调，与上皮特征相关的基因上调。基因集富集分析（GSEA）显示，TGF-β 信号通路、EMT 通路以及细胞有丝分裂相关基因和 KRAS 信号基因下调，而肿瘤抑制通路如 P53 通路和干扰素 γ 反应通路上调。
5. HBO1 对 SKOV3 细胞免疫治疗抗性的影响：HBO1-KD 的 SKOV3 细胞中，MHC I 类基因及相关激活因子表达上调，免疫检查点受体 CD274（PD-L1）及其相关信号通路基因表达下调。CAR-T 细胞杀伤实验表明，HBO1-KD 的 SKOV3 细胞对 CAR-T 细胞的敏感性增强，免疫治疗抗性降低。
6. HBO1 与 SMAD4 的相互作用：CUT&Tag-seq 分析显示，HBO1 和 SMAD4 在 SKOV3 细胞中共同结合与 TGF-β 触发的 EMT 相关的基因集，且 HBO1 介导的 H3K14ac 修饰依赖于 SMAD4。
7. HBO1 调控的基因网络：研究人员构建了由 HBO1 调控的基因调控网络（GRN），发现 HBO1 正向调控的 GRN 与癌症进展相关，负向调控的 GRN 与上皮相关功能相关。
   研究结论表明，HBO1 在卵巢癌细胞的 EMT 和免疫治疗抗性中发挥着至关重要的作用。它通过与 SMAD4 共同结合 EMT 相关基因集，调控基因表达，维持肿瘤细胞的恶性表型。这一发现为深入理解卵巢癌的发病机制和治疗耐药性提供了新的视角，为开发针对 HBO1 的新型治疗策略，如化学抑制剂、小 RNAs 和免疫治疗等，奠定了理论基础，有望改善卵巢癌患者的治疗效果和预后。