KF1601：一种靶向BCR::ABL1T315I和FLT3的双重抑制剂在急变期慢性髓性白血病中的突破性治疗策略

《Molecular Cancer》：KF1601, a dual inhibitor of BCR::ABL1 and FLT3, overcomes drug resistance in FLT3+ blast phase chronic myeloid leukemia

本期推荐：针对急变期慢性髓性白血病(BP-CML)中BCR::ABL1T315I突变耐药和FLT3通路激活的双重挑战，韩国研究团队开发了新型双重抑制剂KF1601。该研究通过分子对接、细胞模型、患者样本验证及动物实验证实，KF1601能同时抑制BCR::ABL1T315I和FLT3信号，实现完全肿瘤消退且心血管毒性显著低于ponatinib，为BP-CML治疗提供了更安全有效的解决方案。

　　在血液肿瘤治疗领域，慢性髓性白血病(CML)的急变期(BP-CML)始终是临床医生面临的重大挑战。尽管酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的出现革命性地改变了慢性期CML的治疗格局，但BP-CML患者仍面临双重困境：约50%病例出现BCR::ABL1^T315I"守门员"突变导致药物失效，同时FLT3信号通路的异常激活又开辟了BCR::ABL1非依赖的耐药途径。更棘手的是，目前唯一对T315I有效的第三代TKI药物ponatinib虽能短暂控制病情，却伴随高达33%的动脉闭塞风险，让医生陷入"救命还是害命"的两难抉择。

针对这一治疗困局，ImmunoForge公司的Hyun-Jin Kwon团队与延世大学等机构合作，在《Molecular Cancer》发表了突破性研究成果。他们开发的新型小分子化合物KF1601，通过精巧的分子结构设计同时靶向BCR::ABL1和FLT3两个关键激酶，在保持ponatinib抗癌效力的同时，大幅降低了心血管毒性。这项研究不仅揭示了FLT3-TAZ信号在BP-CML耐药中的关键作用，更为临床提供了首个兼具高效与安全特性的双重抑制剂治疗方案。

研究团队运用了多项关键技术：通过分子对接模拟分析KF1601与BCR::ABL1^T315I的结合模式；采用Ba/F3细胞系构建BCR::ABL1野生型与突变型模型；建立K562-FLT3-IR耐药细胞系；使用韩国白血病库提供的患者骨髓单核细胞(BMMCs)进行验证；开展K562异种移植和Ba/F3^T315I原位白血病小鼠模型实验；通过小鼠血栓模型比较KF1601与ponatinib的血管毒性。

研究结果部分，分子对接显示KF1601通过吡唑环与M318的氢键、吲哚氮与S385的相互作用，在BCR::ABL1^T315I中形成三处稳定氢键，解离能为-62.43 kcal/mol。体外激酶实验证实其对BCR::ABL1^T315I的IC₅₀为0.76-10.9 nM。在细胞层面，KF1601能剂量依赖性地抑制CRKL、STAT5和ERK磷酸化，对Ba/F3^T315I和患者来源TCCS^T315I细胞的IC₅₀分别为12.3 nM和15.7 nM。动物实验中，30 mg/kg剂量组实现100%肿瘤完全消退，中位生存期延长至35天（对照组21天）。特别值得注意的是，KF1601成功阻断了FLT3-pSTAT3-TAZ信号轴，在过表达FLT3的K562-FLT3-IR细胞中显示出协同抑制作用。

血栓安全性评估呈现鲜明对比：ponatinib组小鼠颈动脉完全闭塞且血管壁严重损伤，血栓面积评分达5.21（300-400 nm²）；而KF1601组仅产生中等血栓（评分3.24，75-150 nm²），血管结构保持完整。进一步分析揭示，ponatinib对血管内皮生长因子受体(KDR)的抑制强度是KF1601的10倍，且对血小板功能的抑制率达90%（KF1601仅25%）。

讨论部分强调，该研究首次证实同时靶向BCR::ABL1和FLT3可有效克服BP-CML的双重耐药机制。KF1601的独特优势体现在三个方面：结构上通过多重氢键克服T315I突变；功能上阻断FLT3介导的β-catenin和C-MYC活化通路；安全性上避免ponatinib的致命心血管风险。研究者特别指出，由于FLT3激活可见于50%的BP-CML病例，KF1601不仅可用于耐药后治疗，更可能通过早期干预阻止慢性期向急变期转化。

这项研究为BP-CML治疗开辟了新路径，其临床转化将显著改善目前仅7个月的中位生存期。未来研究需进一步验证KF1601在人体内的安全窗，并探索其与化疗或其他靶向药的联合方案。该成果也提示，针对肿瘤异质性的多靶点协同抑制策略，可能是克服恶性血液病耐药演化的有效方向。