揭秘食管鳞状细胞癌转移 “帮凶”：LysoPS/GPR174 轴与 cAMP-PKA-CREB 通路的关键作用

《Journal of Translational Medicine》：The LysoPS/GPR174 axis drives metastatic progression in esophageal squamous cell carcinoma through cAMP-PKA-CREB signaling activation

为探究 LysoPS（溶血磷脂酰丝氨酸）/GPR174 轴在食管鳞状细胞癌（ESCC）转移中的作用及机制，研究人员开展相关研究。结果发现该轴通过激活 cAMP-PKA-CREB 信号通路促进 ESCC 转移，这为预测 ESCC 进展及靶向治疗提供新方向。

　　食管鳞状细胞癌（Esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）是一种致命性极高的恶性肿瘤，5 年生存率不到 20% 。它极易发生转移和复发，就像一个 “狡猾的敌人”，总是在不经意间卷土重来，让医生和患者都头疼不已。目前，针对这种疾病，急需找到有效的靶向治疗药物。虽然 LysoPS（溶血磷脂酰丝氨酸）和它的受体 GPR174 在免疫和炎症过程中发挥着重要作用，但它们在 ESCC 进展中到底扮演着什么角色，却一直是个未解之谜。

为了揭开这个谜团，上海交通大学医学院附属新华医院的研究人员勇挑重担，开展了一项意义重大的研究。他们深入探索 LysoPS/GPR174 轴在驱动 ESCC 转移中的作用，以及背后潜在的分子通路。最终，他们发现 LysoPS/GPR174 轴通过 cAMP-PKA-CREB 通路，在促进 ESCC 的侵袭和转移中起到了关键作用。这一发现就像是在黑暗中点亮了一盏明灯，为预测 ESCC 的进展提供了新的靶点，也为开发针对这种致命疾病的靶向治疗方案带来了新的希望。该研究成果发表在了《Journal of Translational Medicine》上。

研究人员为开展这项研究，运用了多种关键技术方法。他们从 98 例 ESCC 患者获取组织样本，采用液相色谱 - 质谱（LC-MS）测量 LysoPS 浓度，用蛋白质免疫印迹（Western blotting）进行蛋白定量分析，通过免疫组化（IHC）检测 GPR174 表达，利用 Transwell 实验评估细胞迁移和侵袭能力，还构建裸鼠转移模型研究 ESCC 细胞系的转移情况。

下面来看看具体的研究结果：

1. LysoPS 促进 GPR174 表达且与 ESCC 侵袭转移相关：研究人员通过 LC-MS 技术分析 26 例 ESCC 患者肿瘤组织发现，发生转移的患者 LysoPS (18:1) 水平升高，而 LysoPS (18:0) 水平无差异。用 10 μM 外源性 LysoPS (18:1) 刺激 ESCC 细胞后，细胞增殖、侵袭和迁移能力增强，GPR174 表达也增加。这表明 LysoPS 能促进 GPR174 表达，推动肿瘤转移1。
2. 癌组织中高表达 GPR174 与预后不良相关：研究人员对 98 例 ESCC 肿瘤样本和 74 对 ESCC 组织及相邻正常上皮组织进行免疫组化染色，发现 ESCC 组织中 GPR174 表达高于非癌组织。GPR174 表达与淋巴结侵袭、肿瘤 - 淋巴结 - 转移（TNM）分期正相关，高表达 GPR174 的患者总生存期（OS）更短23。
3. GPR174 驱动 ESCC 细胞的上皮 - 间质转化（EMT）和转移：研究人员检测不同 ESCC 细胞系中 GPR174 的基线表达，发现其表达存在差异。在 TE-12 细胞中过表达 GPR174，EC-9706 细胞中敲低 GPR174 后发现，GPR174 过表达促进细胞增殖、迁移和侵袭，同时增加 N-cadherin、vimentin、MMP-2 和 MMP-9 表达，降低 E-cadherin 表达；敲低 GPR174 则出现相反结果，说明 GPR174 能调控 EMT 过程和细胞外基质（ECM）重塑45。
4. GPR174 通过 cAMP-PKA-CREB 轴促进 ESCC 转移：研究人员通过核质分离实验和蛋白质免疫印迹分析发现，GPR174 过表达使细胞核中 PRKACA（PKA 的活性亚基）增加，激活 cAMP/PKA 通路。用 PKA 选择性抑制剂 H-89 处理细胞后，CREB 磷酸化受到抑制，GPR174 过表达的 ESCC 细胞侵袭和转移能力下降，表明 GPR174 通过 cAMP-PKA-CREB 轴促进 ESCC 转移6。
5. GPR174 促进 ESCC 转移的体内研究：研究人员构建肺和肝转移模型，将过表达 GPR174 的 EC-9706 细胞注射到裸鼠尾静脉。结果显示，GPR174 过表达的裸鼠肺转移增加，肝转移结节数量增多。免疫组化分析发现，GPR174 过表达的转移灶中 E-cadherin 下调，N-cadherin 和 Vimentin 上调，与体外实验结果一致，进一步证实 GPR174 通过 EMT 重编程促进 ESCC 转移78。

研究结论和讨论部分表明，ESCC 的高复发和转移风险严重影响患者生存率，其侵袭和转移机制复杂。该研究首次证实 LysoPS/GPR174 轴在 ESCC 侵袭和转移中的关键作用，为 ESCC 的临床诊断和治疗提供了新的靶点和思路。未来，有望基于这一发现开发出更有效的靶向治疗方法，为 ESCC 患者带来新的生机。