编辑推荐：
这篇综述聚焦于乳腺癌治疗，深入探讨激酶调节程序性细胞死亡的机制。研究发现多种激酶（如 PI3K/AKT/mTOR 通路相关激酶）在乳腺癌发展中起关键作用，靶向这些激酶有望成为新疗法。文中还介绍了现有激酶抑制剂的应用及挑战，为乳腺癌治疗研究提供了重要参考。
激酶与乳腺癌
在生命科学的宏大版图中，乳腺癌犹如一颗棘手的 “毒瘤”，严重威胁着女性的健康。它是女性群体中极为常见的恶性肿瘤，也是导致癌症相关死亡的重要原因之一。目前，乳腺癌的治疗面临诸多困境，寻找新的可靠治疗靶点和策略迫在眉睫。而激酶，作为细胞信号传导的关键 “指挥官”，在乳腺癌的发生、发展过程中扮演着举足轻重的角色，逐渐成为研究的焦点。
人类蛋白激酶（PKs）家族庞大，就像一个精密而复杂的 “信号帝国”。根据其磷酸化靶点的不同，主要分为丝氨酸 / 苏氨酸激酶、酪氨酸激酶（TKs）以及双特异性蛋白激酶。其中，酪氨酸激酶又可依据细胞定位细分为受体酪氨酸激酶（RTKs）和非受体酪氨酸激酶（nRTKs）。从催化域序列比较来看，蛋白激酶还能被归类为八个主要家族。这些激酶与磷酸酶协同工作，如同 “阴阳平衡” 的调节者，通过磷酸化过程精准控制着细胞内蛋白质的活性、定位和相互作用，进而对细胞的增殖、代谢、迁移、存活和凋亡等基本生命活动产生深远影响。
在乳腺癌的 “战场” 上，激酶的异常表达是导致癌细胞猖獗生长的重要 “帮凶”。以 PI3K/AKT/mTOR 通路为例，这一通路在乳腺癌中异常活跃，高达 70% 的肿瘤存在相关基因突变，致使该通路过度激活。PI3K 作为 “先锋”，在信号传导中起着关键作用，其 IA 类催化亚基 p110α 对于肿瘤的生长和增殖至关重要。而下游的丝氨酸 / 苏氨酸激酶 AKT，拥有三个亚型（AKT1、AKT2 和 AKT3），在癌细胞的葡萄糖代谢、存活、生长和增殖过程中发挥着核心作用。此外，酪氨酸激酶在乳腺癌组织中的表达显著高于正常组织，其中表皮生长因子受体（EGFR）和 SRC 家族激酶（SFKs）备受关注。EGFR 的过度表达与肿瘤的增殖、侵袭和转移紧密相关，SRC 原癌基因的异常激活更是在乳腺癌的各个发展阶段兴风作浪，促进肿瘤的发生、生长、转移以及耐药性的产生。
程序性细胞死亡相关激酶在乳腺癌中的作用
凋亡（Apoptosis）：细胞的 “自杀程序”
凋亡是细胞的一种程序性死亡方式，在维持细胞内环境稳定方面发挥着重要作用，就像细胞世界里的 “自我净化机制”。它可以由细胞内、外多种信号激活，进而分为内在和外在两条主要通路。内在凋亡通路犹如细胞内部的 “安全卫士”，在细胞遭遇缺氧、细胞周期阻滞、代谢应激等内部压力时启动。这一过程受到 B 细胞淋巴瘤 2（BCL2）家族的严格调控，当细胞内环境失衡，如受到有毒物质侵害或 DNA 损伤时，Bax 和 BAK 等 “冲锋队员” 会促使线粒体释放细胞色素 c，从而激活下游的半胱天冬酶（caspase），引发细胞凋亡。外在凋亡通路则像是细胞对外界信号的 “应急响应”，由细胞外的死亡受体（DRs）被激活而启动，招募衔接蛋白，激活 caspase - 8 和 - 10，最终导致细胞凋亡。
在乳腺癌的发展进程中，凋亡通路常常遭受破坏。癌细胞就像一群 “叛逆者”，学会了逃避凋亡，这使得它们对治疗药物产生抵抗。例如，HER2 作为一种受体酪氨酸激酶，其磷酸化会激活 PI3K/AKT/mTOR 通路，部分患者因 PI3K 通路的改变，对 HER2 靶向治疗药物产生耐药性。不过，研究人员也在不断探索新的治疗方法。如新型小分子 SLLN - 15 能够抑制三阴乳腺癌（TNBC）细胞的生长和增殖，诱导自噬；化合物 9m 作为 mTOR 抑制剂，可诱导细胞周期停滞和自噬。此外，IGFIR、SHP - 1、EGFR 等激酶也与乳腺癌细胞的凋亡密切相关，针对它们的研究为乳腺癌治疗带来了新的希望。
焦亡（Pyroptosis）：细胞的 “炎症性爆炸”
焦亡是一种独特的炎症性细胞死亡方式，在肿瘤的发生发展过程中扮演着复杂的角色，仿佛是细胞的一场 “炎症性爆炸”。它由炎症小体介导，能够激活 gasdermin 家族蛋白，释放炎症细胞因子，如 IL - 1β 和 IL - 18，这些细胞因子就像 “信号弹”，在肿瘤微环境（TME）中引发一系列连锁反应。
在乳腺癌中，焦亡与肿瘤的关系就像一把 “双刃剑”。一方面，慢性焦亡释放的炎症细胞因子可能营造一个有利于肿瘤生长的微环境，促进肿瘤的发展；另一方面，焦亡引发的免疫反应也可能激活免疫系统，对肿瘤细胞发起攻击。Janus 激酶 2（JAK2）在三阴性和 HER2 富集型乳腺癌中经常出现扩增或过度激活的情况，它通过激活 STAT3 信号通路，影响乳腺癌细胞的增殖、分化和存活。研究发现，polydatin 可以通过 JAK2/STAT3 通路诱导焦亡，展现出一定的抗癌效果。此外，EGFR、JNK 等激酶也参与了乳腺癌细胞的焦亡过程，它们之间复杂的相互作用为乳腺癌的治疗带来了新的思考方向。
自噬（Autophagy）：细胞的 “自我清理”
自噬是细胞维持内环境稳定的一种重要生理机制，就像是细胞的 “自我清理工厂”。它能够降解细胞内的微生物、受损细胞器和蛋白质，分为巨自噬、微自噬和分子伴侣介导的自噬三种类型，其中巨自噬最为常见。在巨自噬过程中，细胞会形成一种特殊的结构 —— 自噬体，它就像一个 “垃圾袋”，包裹住需要清理的物质，然后与溶酶体融合，将这些物质降解。
自噬在乳腺癌中的作用十分复杂，既可能促进肿瘤细胞的存活，也可能抑制肿瘤的发展。例如，Spleen tyrosine kinase（SYK）在乳腺癌细胞的上皮 - 间质转化（EMT）过程中发挥着关键作用，抑制 SYK 可能为抑制乳腺癌转移提供新的策略。核 HER2 通过抑制 DEPTOR 转录，激活 PI3K/AKT/mTOR 通路，从而抑制自噬，影响乳腺癌细胞的增殖、存活和耐药性。此外，Leucine - rich repeat kinase 2（LRRK2）、Protein kinase C（PKC）、Polo - like kinase 1（PLK1）等多种激酶也参与了乳腺癌细胞自噬的调节，它们各自发挥着独特的作用，共同构建了一个复杂的自噬调控网络。
坏死性凋亡（Necroptosis）：细胞的 “非凋亡性死亡”
坏死性凋亡是一种不依赖 caspase 激活的程序性细胞死亡方式，它的发生机制与凋亡截然不同，就像是细胞死亡的另一条 “隐秘通道”。坏死性凋亡由外部信号激活，涉及受体相互作用蛋白 1（RIP1）、RIP3 和混合谱系激酶结构域样蛋白（MLKL）等关键分子，最终导致细胞的坏死性死亡。
在肿瘤微环境中，坏死性凋亡既具有促进肿瘤发展的一面，也具有抑制肿瘤的作用。在乳腺癌中，研究发现 ZBP1 在肿瘤坏死性凋亡中起着重要的上游调节作用，葡萄糖剥夺可引发 ZBP1 依赖的坏死性凋亡。此外，死亡受体（如 TNFR1、CD95 等）的激活与坏死性凋亡密切相关，SRC 激酶通过调节 caspase - 8 的活性，影响乳腺癌细胞的迁移和转移。虽然目前对于坏死性凋亡在乳腺癌中的作用机制尚未完全明确，但它无疑为乳腺癌的治疗研究开辟了新的领域。
铁死亡（Ferroptosis）：细胞的 “铁依赖死亡”
铁死亡是一种新兴的程序性细胞死亡方式，其特征是细胞内铁离子的积累和脂质过氧化，犹如细胞被 “铁离子的毒箭” 射中。铁在铁死亡过程中扮演着关键角色，细胞内的铁主要以两种形式存在：与铁蛋白结合的铁和游离的不稳定铁池（LIP）。当铁蛋白通过铁蛋白自噬被降解时，会释放出大量铁离子，促进铁死亡的发生。同时，细胞外的铁离子通过转铁蛋白（TF）和转铁蛋白受体 1（TFR1）进入细胞，参与铁死亡的调控。
在乳腺癌中，铁死亡相关的研究逐渐受到关注。TYRO3 蛋白酪氨酸激酶与肿瘤细胞对免疫治疗的耐药性相关，它可能通过抑制铁死亡来促进肿瘤的生长。Discoidin domain receptor tyrosine kinase 2（DDR2）在乳腺癌复发过程中，通过激活 YAP/TAZ 促进铁死亡，为治疗复发性乳腺癌提供了新的靶点。此外，FGFR4、circ - BGN 等分子也与乳腺癌细胞的铁死亡密切相关，它们的发现为克服乳腺癌的耐药性带来了新的思路。
激酶的靶向治疗
随着对激酶在乳腺癌中作用机制的深入了解，靶向激酶的治疗策略应运而生，这就像是为乳腺癌治疗打造的一把 “精准手术刀”。人类基因组编码的众多蛋白激酶中，许多都与癌症的发生发展密切相关。自 20 世纪 80 年代首个蛋白激酶抑制剂问世以来，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准 37 种激酶抑制剂用于治疗包括乳腺癌在内的多种恶性肿瘤，目前还有约 150 种激酶靶向药物正在进行临床试验，众多激酶特异性抑制剂也处于临床前开发阶段。
乳腺癌具有高度的异质性，根据雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和 HER2 的表达情况，可分为五种分子亚型。针对不同亚型的乳腺癌，治疗策略也有所不同。对于激素受体阳性的乳腺癌（Luminal A 和 B 型），激素治疗是标准的辅助治疗方法；而对于三阴乳腺癌和 HER2 富集型乳腺癌，由于缺乏激素受体表达，靶向 RTK 的治疗策略成为研究热点。目前，针对 EGFR、HER2 等激酶的抑制剂已在临床应用中取得了一定的成果，但肿瘤复发仍然是乳腺癌治疗面临的严峻挑战。
为了克服这一挑战，研究人员不断探索新的激酶抑制剂。以 SRC 激酶为例，它在乳腺癌的发生和转移中起着关键作用，针对它开发的抑制剂如 bosutinib、dasatinib 和 saracatinib 等，不仅在治疗血液系统恶性肿瘤方面获得了 FDA 批准，也在乳腺癌的临床试验中进行了深入研究。虽然这些抑制剂在单药治疗时效果有限，但它们为联合治疗方案的开发提供了重要基础，为乳腺癌患者带来了新的希望。
结论与展望
激酶在乳腺癌的发展过程中扮演着不可或缺的角色，它们通过调节细胞信号通路，影响着癌细胞的生长、增殖、转移以及对治疗的反应。深入研究激酶在乳腺癌中的作用机制，对于开发更有效的靶向治疗策略至关重要。未来的研究需要全面剖析激酶抑制剂的作用机制，寻找更具选择性和有效性的药物，并根据乳腺癌的不同亚型和患者的个体差异，制定个性化的治疗方案。
在探索新的治疗策略时，多靶点联合治疗可能是应对肿瘤复杂性和耐药性的有效途径。同时，开发新型酪氨酸激酶抑制剂也是乳腺癌治疗的关键方向之一，这些抑制剂能够更精准地抑制酪氨酸激酶，阻断癌细胞的生长和转移。此外，个性化治疗策略将成为乳腺癌治疗的重要趋势，通过综合考虑患者的基因型、表型和肿瘤的分子特征，制定针对性的治疗方案，有望提高治疗效果，延长患者的生存期，改善患者的生活质量。
在这场与乳腺癌的战斗中，虽然我们面临着诸多挑战，但随着对激酶研究的不断深入，我们相信未来能够找到更多有效的治疗方法，为乳腺癌患者带来更多的希望和曙光。生命科学的研究就像一场漫长而充满挑战的旅程，每一次的突破都将为人类健康事业带来新的生机与活力。
