MCDD 与 HFD 诱导的代谢功能障碍相关脂肪性肝病模型小鼠脂肪酸代谢差异研究：为疾病机制解析与精准治疗奠基

《Biological Procedures Online》：Differences in Fatty Acid Metabolism between MCDD and HFD Induced Metabolic Dysfunction-associated Fatty Liver Disease Model Mice

为探究甲硫氨酸 - 胆碱缺乏饮食（MCDD）和高脂肪饮食（HFD）诱导的代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）模型小鼠肝脏脂肪酸代谢差异，研究人员分析了两种模型的血清和肝脏组织。结果发现两种模型均有肝脂肪积累和肝功能损伤，且脂肪酸代谢存在差异。该研究为 MAFLD 研究提供了重要依据。

　　代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）正悄然成为全球公共健康的一大挑战。它就像一颗 “定时炸弹”，与肥胖、高血脂、代谢综合征等紧密相连，严重威胁着人们的健康。随着 MAFLD 发病率的逐年上升，其引发的肝硬化、肝细胞癌等疾病也在增多，给医疗系统带来了沉重的负担。目前，虽然有多种方法制备 MAFLD 动物模型，但 MCDD 和 HFD 这两种常用模型之间存在的表型差异却一直困扰着科研人员。为了深入了解 MAFLD 的发病机制，找到更有效的治疗方法，上海中医药大学的研究人员开展了一项关于 MCDD 和 HFD 诱导的 MAFLD 模型小鼠脂肪酸代谢差异的研究。该研究成果发表在《Biological Procedures Online》杂志上，为 MAFLD 的研究开辟了新的方向。
研究人员采用了多种关键技术方法。首先，选用 8 周龄雄性野生型 C57BL/6J 小鼠，将其随机分为四组，分别给予不同饮食喂养，构建 MAFLD 小鼠模型。实验结束后，收集小鼠血液和肝脏组织样本。然后，运用生化分析技术检测血清中多种指标，如丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）等；通过组织学染色（H&E 和油红 O 染色）评估肝脏病理变化；利用 RNA 分离和定量逆转录聚合酶链反应（qRT - PCR）检测基因表达；运用蛋白质免疫印迹法（Western blot analysis）分析相关蛋白表达。
研究结果如下：

1. 肝脏脂肪积累和肝功能损伤：MCDD 组小鼠体重和肝脏重量显著降低，但肝重与体重比增加；HFD 组小鼠体重、肝脏重量和肝重与体重比均显著增加。两组小鼠血清 ALT、AST 和 ALP 活性显著升高，肝脏组织学分析显示均存在脂肪变性和炎症，油红 O 染色阳性面积、肝脏炎症、脂肪变性、气球样变和总 NAS 评分显著增加。
2. 脂肪酸氧化受损：Western blot 分析表明，MCDD 组和 HFD 组小鼠肝脏组织中参与脂肪酸氧化的关键蛋白 PPARα、CPT1α 和 ACOX1 表达显著低于正常对照组，这意味着两种 MAFLD 模型小鼠的脂肪酸氧化均受到损害。
3. 脂肪酸代谢差异：生化分析显示，MCDD 组血清总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL - C）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL - C）水平显著降低，而 HFD 组显著升高。两组肝脏游离脂肪酸（FFA）和 TG 水平均显著增加，HFD 组更明显。此外，MCDD 组肝脏组织中 ApoB100 和 MTTP 蛋白及 mRNA 表达降低，HFD 组升高；两组 CD36 和 FATP2 蛋白表达均显著增加。
4. 从头脂肪生成变化：MCDD 组小鼠肝脏组织中 SREBP - 1c、FAS、ACC1 蛋白及 FAS mRNA 表达显著降低，而 HFD 组显著升高，表明 MCDD 组从头脂肪生成减少，HFD 组增加。
   研究结论和讨论部分指出，MCDD 喂养可在短时间内诱导严重的 MASH 相关纤维化，HFD 喂养诱导的肝损伤与大多数 MAFLD 患者相似，但进展较慢。肝脂肪积累和肝功能损伤是两种饮食诱导的 MAFLD 的共同病理特征。脂肪酸氧化受损和脂肪酸摄取增加是两种 MAFLD 的共同病理机制，而从头脂肪生成和脂肪酸流出的反向变化可能是导致 MCDD 和 HFD 喂养小鼠表型差异的重要病理机制。这项研究为 MAFLD 的研究提供了更深入的认识，有助于选择合适的动物模型和开发治疗药物，对未来 MAFLD 的临床研究和治疗具有重要的指导意义 。