新型CSFβ-突触核蛋白特异性检测技术揭示阿尔茨海默病早期突触退变

《Alzheimer's Research & Therapy》：Novel CSF β-synuclein-specific assays signal early synaptic degeneration in Alzheimer’s disease

编辑推荐：为解决阿尔茨海默病(AD)早期突触退变标志物缺乏的问题，荷兰阿姆斯特丹UMC等机构研究人员开发了靶向β-突触核蛋白(β-syn)中段和C端的新型ELISA检测技术，证实β-syn在AD各阶段均显著升高，其中中段检测可区分SCD-AD与AD-dem患者，为AD早期诊断提供了高特异性生物标志物。

　　 在神经退行性疾病领域，阿尔茨海默病(AD)的早期诊断一直是重大挑战。尽管淀粉样蛋白(Aβ)斑块和tau蛋白缠结是AD的病理核心，但突触退变才是认知功能下降的直接驱动因素。然而，现有生物标志物多聚焦于Aβ和tau，突触特异性标志物的开发相对滞后。β-突触核蛋白(β-syn)作为突触前终末的关键蛋白，近年被视为潜力靶点，但传统检测方法因靶向保守的N端区域，易受α-syn交叉反应干扰，特异性不足。

荷兰阿姆斯特丹UMC联合ADx NeuroSciences的研究团队在《Alzheimer's Research & Therapy》发表论文，通过开发靶向β-syn中段和C端的新型ELISA检测技术，系统评估了β-syn在AD连续谱中的诊断价值。研究证实，β-syn是AD早期突触退变的可靠标志物，且中段特异性检测可区分临床前AD与痴呆期患者，为AD的精准分期提供了新工具。

研究采用多队列设计，包括概念验证队列（25例AD患者和25例非AD对照）和临床队列（160例来自阿姆斯特丹痴呆队列的SCD、MCI-AD和AD-dem患者）。关键技术包括：1）通过肽库扫描确定β-syn中段（L107-IEPLME113）和C端（E115-EGESYEDPPQEEYQEYEP132）特异性抗体；2）建立三种ELISA检测体系（N端、中段、C端）；3）分析性能验证（灵敏度、平行性、稳定性等）；4）临床性能评估（ROC曲线、相关性分析）。

??研究结果?? ??抗体特异性与表位定位?? 通过重叠肽库扫描证实，中段抗体ADxβ-syn1和C端抗体ADxβ-syn2仅结合β-syn特有区域，且无α-syn交叉反应，而N端抗体EP1646Y因靶向保守的V15-VAAAEKT22表位，存在α-syn干扰风险。

??分析性能验证?? 中段和C端ELISA功能检测限分别为0.74 pg/mL和2.42 pg/mL，平行性达94%-105%，冻融稳定性良好（三次循环后回收率100%±2%）。临床样本检测中，中段检测精密度最高（平均CV 3.9%）。

??诊断性能?? 在概念验证队列中，C端β-syn区分AD与对照的AUC达0.96，优于N端（AUC 0.91）。临床队列中，三种检测均显示AD组β-syn显著升高（p<0.001），但仅中段检测能区分SCD-AD与AD-dem（p=0.035），且中段β-syn/Aβ42比值在分期中表现最优。

??生物标志物相关性?? β-syn与tau（rho=0.77-0.88）和pTau181（rho=0.80-0.88）强相关，与Aβ42相关性较弱。中段和C端β-syn与MMSE评分负相关（rho=-0.19至-0.22），提示其与认知衰退的关联。

??结论与意义?? 该研究首次证实，靶向β-syn特异区域可提升AD突触退变检测的特异性，且中段检测在疾病分期中具有独特价值。β-syn的早期升高支持突触退变是AD的初始事件之一，其与tau的强关联提示二者可能协同驱动病理进程。未来需进一步探索β-syn在血液检测中的潜力，并扩大至其他神经退行性疾病的验证。这一成果为AD的早期干预和疗效监测提供了新思路。